4. Синдром гиперторможения гонадотропной функции ги­пофиза (ятрогенная форма)

Синдромом гиперторможения гонадотропной функции ги­пофиза (СГГ) называют отсутствие менструации в течение бо­лее чем 3 мес. после отмены ОК. А II может возникнуть после аГнРГ и других препаратов, направленных на торможение го­надотропной функции гипофиза, или в течение 12 мес. после последней инъекции депо-провера. В англоязычной литературе эта А II называется «post pill amenorrhea», т. е. аменорея после пилюль. Следовательно, СГГ развивается на фоне или после при­ема гормональных препаратов, один из основных механизмов действия которых состоит в торможении секреции ГнРГ.

Четко установлено, что СГГ чаще развивается у женщин, в анамнезе которых имеются указания на позднее менархе и длительную дисфункцию яичников, а также у женщин, при­нимающих одновременно с гормональными средствами и пре­параты фенотиазинового ряда, резерпин, антидепрессанты и наркотики.

Патогенез. Существуют различные точки зрения относи­тельно механизма возникновения СГГ. По мере расширения знаний о механизме действия КОК менялись и представле­ния о патогенезе данной патологии. Для понимания патоге­неза важными являются данные об анатомо-функциональном

состоянии основных звеньев системы «гипоталамус — гипофиз — яичники — матка» после длительного воздействия эстроген-гестагенов.

При гистологическом исследовании эндометрия, получен­ного при выскабливании после отмены ОК, применяемых в те­чение нескольких лет, были обнаружены гипопластические процессы, неактивная пролиферация или даже атрофия эндо­метрия; наблюдался также фиброз эндометрия, причем гистероскопическая картина напоминала внутриматочные синехии (синдром Ашермана). Механизм возникновения выраженных атрофических изменений эндометрия при СГГ не совсем ясен. Можно предположить, что у этих больных до применения эст-рогенгестагенных препаратов имелась определенная функци­ональная неполноценность эндометрия.

Для выяснения анатомо-функционального состояния яични­ков при СГГ производили лапароскопию и определяли содержа­ние гормононов яичников в плазме. При лапароскопии выявле­но уменьшение яичников в размере почти наполовину, заметное утолщение капсулы, уменьшение числа примордиальных фол­ликулов. Отметим, что величина яичников до применения ОК и других гормональных препаратов у этих больных не была изве­стна.

Несмотря на выявленные изменения в яичниках на фоне их торможения, все же при введении соответствующих доз экзо­генных гонадотропинов (под контролем определения уровня эстрогенов) происходила овуляция. Таким образом, уменьше­ние яичниковой чувствительности к гонадотропинам не объяс­няет возникновения аменореи после отмены ОК.

У 90 % женщин с СГГ выявлялись уменьшенные размеры турецкого седла. Следовательно, и малых размеров гипофиз, по-видимому, более чувствителен к тормозящему воздействию различных лекарственных средств, что может проявляться ги­перторможением его функции.

Секреция гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) при СГГ, как прави­ло, снижена, и овуляторные пики не наблюдаются. В насто­ящее время большинство исследователей полагают, что СГГ развивается в результате избирательной гипоталамо-гипофизарной недостаточности под влиянием длительного непрерыв­ного лекарственного торможения секреции гонадотропинов, остающегося и после их отмены. Отрицательное влияние на яичники и матку является вторичным — в результате тормо­жения гонадотропной функции гипофиза. Вполне возможно, что в случаях возникновения СГГ имела место нераспознанная недостаточность гипоталамо-гипофизарной системы. Косвен­ным подтверждением этого является положительный эффект лечения гонадотропинами.

В зависимости от степени торможения гонадотропной фун­кции гипофиза отмечается различная тяжесть клинического течения СГГ. При выраженном торможении (уровни гонадот­ропинов —на грани чувствительности метода) реакция эндо­метрия на П и циклическую гормонотерапию может отсутство­вать, что, возможно, связано с атрофическими изменениями эндометрия или нечувствительностью его к гормонотерапии. При умеренном торможении гонадотропной функции гипофи­за лечения гестагенами может быть достаточно для менструальноподобной реакции.

Если в период приема ОК гипоменорея или аменорея воз­никают, показана отмена препаратов, после чего, как прави­ло, наступает самостоятельная быстрая нормализация менст­руальных циклов. При этом не следует забывать о возможнос­ти аденомы гипофиза. После отмены КОК обнаруживается повышение уровня Прл и даже галакторея, снижение секреции гонадотропинов, снижение содержания эстрогенов. Возможно, СГГ, сопровождающийся галактореей-аменореей, возникает в результате истощения катехоламинов в нейронах гипоталаму­са, вследствие чего блокируется выделение ГнРГ и усиливает­ся выделение Прл. Однако не следует забывать о возможном наличии аденомы гипофиза.

Клиническая картина. Основным симптомом является А II без проявления дефицита эстрогенов («приливы», гипергидроз и пр.) после отмены ОК, депо-провера или аГнРГ.

Диагностика. Решающее значение имеет анамнез с указа­нием на прием препаратов, тормозящих секрецию гонадотропинов

Проба с прогестагенами может быть как положительной, так и отрицательной. Проба с эстроген-прогестагенами, как правило, положительная. Уровни ФСГ, ЛГ, Е₂ в крови сниже­ны, а Прл нередко незначительно повышен.

Учитывая возможность наличия аденомы гипофиза, пока­зана рентгенография турецкого седла, при необходимости — КТ или МРТ.

УЗИ — без особенностей либо уменьшены размеры матки и яичников.

Лечение. Патогенетической терапией являются кломифен и гонадотропины. Кломифен более эффективен при нормаль­ном и незначительно сниженном уровне эндогенных эстроге­нов. Доза кломифена составляет 50-150 мг в сутки (как прави­ло, больше 50 мг не требуется) в течение 5 дней — с 5-го по 9-й день менструальноподобной реакции. Лечение проводят в те­чение 1-3 циклов. При аменорее-галакторее показаны препа­раты, тормозящие секрецию Прл.

Лечение можно начинать и с назначения гонадотропинов (пергонал, профази, меногон, ХГ и др.), особенно для восста­новления фертильности.

Имеются сведения об успешном применении ВМК при «аменорее после пилюль». Вполне возможно, что положитель­ный эффект является следствием снятия психогенного факто­ра — страха наступления беременности после отмены ОК. Ус­тановлена активация гонадотропной функции гипофиза у жен­щин с ВМС, хотя механизм возникновения данной активации неясен.

Прогноз благоприятный. У большинства больных менст­руальные циклы восстанавливаются самостоятельно, без ле­чения, и около 30 % пациенток нуждаются в комплексном ле­чении.

Реальной профилактикой СГГ является тщательный отбор женщин перед назначением эстроген-гестагенных препаратов с контрацептивной и лечебной целью. Обязательно нужно учи­тывать наличие и длительность нарушения менструальной функции, позднее менархе, необходимость одновременного приема антидепрессантов и препаратов фенотиазинового ряда.

СГГ может также развиться после применения некоторых лекарственных препаратов. Аменорею вызывает длительный прием глюкокортикоидных препаратов при бронхиальной аст­ме, тромбопении (болезнь Верльгофа), а также прием многих фенотиазиновых препаратов при лечении психических заболе­ваний. Поэтому СГГ в подобных случаях является ятрогенной патологией.

После отмены указанных препаратов и при улучшении со­стояния по основному заболеванию менструальный цикл вос­станавливается. Попытка на фоне названной терапии приме­нить заместительную или стимулирующую терапию будет не только безуспешной, но и может ухудшить течение основного заболевания. После прекращения приема названных препара­тов ждать восстановления менструального цикла следует в те­чение 3 мес. Контролем могут быть периодические УЗИ разме­ров фолликулов, величины М-эха и динамика содержания гонадотропинов в крови (тенденция к повышению их уровня).

При отсутствии положительной динамики и менструаций по прошествии 3 мес. рекомендуется проведение стимулирую­щей терапии. Показано применение кломифена или гонадотропинов (по обычной, применяемой для стимуляции овуляции, но не суперовуляции, схеме). Применение ОК нецелесообраз­но, как и при всякой гипогонадотропной аменорее.

В.2. Органические нарушения гипоталамо-гипофизарной системы