Вторичная аменорея

Вторичная аменорея (АН) возникает после периода нормаль­ного или нарушенного менструального цикла. При этой форме аменореи нарушение развития вторичных половых признаков не наблюдается, поскольку пубертатный период протекает в со­ответствующих норме возрастных пределах — 12-16 лет.

В отличие от первичной, АН нередко составляет до 75 % в структуре аменореи. АН является частым, если не постоян­ным, симптомом гормональных нарушений функции яичников, надпочечников, щитовидной железы, гиперпролактинемии. На долю АИ при нарушениях функции названных эндокрин­ных желез приходится более 50 % (эти формы будут описаны в соответствующих разделах). АИ может быть следствием экстрагенитальных заболеваний, не входящих в компетенцию ги­некологов. К этим заболеваниям относятся:

• опухоли мозга,

• психические заболевания,

• хронические инфекции,

• заболевания или опухоли эндокринных желез: надпо­чечников, щитовидной и поджелудочной.

В подобных случаях АИ — один из симптомов, который от­тесняется на второй план тяжестью основного заболевания, в силу чего пациенты обращаются к врачам других специально­стей.

А. Маточная форма

К этой форме относятся:

1. Атрезия цервикального канала.

2. Внутриматочные синехии (синдром Ашермана).

Эти патологические формы АII являются, как правило, след­ствием травматических внутриматочных вмешательств (абор­ты, роды, операции). В первом случае нарушается проходимость цервикального канала, во втором — повреждается базальный слой эндометрия с образованием спаек и частичной, реже пол­ной, облитерацией полости матки.

Диагноз устанавливается на основании типичного анамне­за, непроходимости цервикального канала при зондировании или обнаружении синехий при УЗИ, гистерографии и ГС. Гор­мональная функция яичников не нарушена, и колебания поло­вых и гонадотропных гормонов в крови имеют циклический характер, варьируя в пределах физиологической нормы. Эта форма All имеет нормогонадотропный характер.

Грубые фиброзно-склеротические процессы в эндометрии могут быть следствием туберкулезного эндометрита. При подо­зрении на туберкулез (или другую инфекцию) необходим посев

содержимого из матки, полученного при аспирации или выс­кабливании, на специфические среды.

Лечение — хирургическое; рекомендуется гистерорезектоскопия в предполагаемые дни менструаций с иссечением синехий, каутеризация или воздействие лазером.

Ранее после разрушения синехий вводили ВМС для профи­лактики их повторного образования. В последующем от ис­пользования ВМС отказались, поскольку они сами по себе мо­гут способствовать образованию синехий. Заслуживает внима­ния предложение об использовании детского катетера Фоля с заполнением его 3 мл жидкости и оставлением на 7 дней. В послеоперационном периоде назначаются антибиотики ши­рокого спектра действия и циклические гормоны — эстрогены (эстрофем 2-4 мг/сут или прогинова по 2-4 мг/сут в первую не­делю после операции, в последующем — 2 мг/сут — 3-4 нед.) и в последние 14 дней добавляются прогестагены (дюфастон 20 мг/сут или утерожестан по 200 мг/сут) — 2-3 цикла. Если причиной заболевания является инфекция, то показана соответ­ствующая специфическая антибактериальная терапия. Иногда вмешательства приходится проводить повторно.

Прогноз. При восстановлении менструального цикла и на­ступлении беременности возможны осложнения: преждевре­менные роды, предлежание плаценты, кровотечение в послеро­довом периоде.

Б. Яичниковые формы

Частота этих форм аменорей составляет 2 %. Согласно ли­тературным данным, существующий термин «преждевремен­ная яичниковая недостаточность» (premature ovarian failure) употребляется для АII у женщин моложе 36 лет, сопровождающейся увеличением уровня гонадотропинов, дефицитом по­ловых гормонов и бесплодием.

Многолетний опыт позволил нам выделить две основные клинические формы гипергонадотропной преждевременной яичниковой недостаточности: синдром резистентных яични­ков; синдром истощения яичников.

Б.1. Синдром резистентных яичников

Синдром резистентных яичников (СРЯ) — комплекс пато­логических симптомов, возникающих у женщин моложе 36 лет и характеризующийся AII, бесплодием, нормальным раз­витием вторичных половых признаков, макро- и микроскопи­чески неизмененными яичниками и высоким уровнем гонадотропинов. Это так называемые «немые» — нечувствительные или резистентные — яичники.

Частота СРЯ колеблется от 2 до 10 % среди всех форм АИ.

Патогенез. Причины развития СРЯ не установлены. Среди гипотез обсуждаются следующие:

1. Аутоиммунная теория СРЯ. Гипергонадотропная амено­рея может наблюдаться в сочетании с такими аутоим­мунными заболеваниями, как тиреоидит Хашимото, ми­астения, гипопаратиреоидизм, злокачественная анемия, алопеция, аутоиммунная гемолитическая анемия, тром-боцитарная пурпура.

Однако некоторые авторы не обнаружили различий в уровнях иммуноглобулинов G, А, М в сыворотке крови больных с СРЯ в сочетании с аутоиммунными заболева­ниями и без них.

В то же время сыворотка крови больных с аутоиммун­ными заболеваниями оказала выраженное блокирующее влияние на связывание ФСГ с рецепторами. Редкие слу­чаи спонтанного восстановления менструальных циклов и наступления беременности предполагает роль и час­тичной аутоиммунной атаки.

При гистологическом исследовании яичниковой ткани больных с аутоиммунными заболеваниями обнаружи­вают лимфоцитарную инфильтрацию в развивающихся фолликулах.

2. Резистентность яичников к большим концентрациям эн­догенных гонадотропинов позволяет предположить ано­малию молекул ФСГ или отсутствие его биологической активности. Установлено, что существуют иммунологи-чески (определяемые радиоиммунологическим методом)

и онтологически активные гонадотропины. Вполне воз­можно, что определяемые в сыворотке крови гонадотро­пины лишь иммунологически активны. В связи с этим необходимо определение биологической активности гонадотропинов у женщин с СРЯ.

3. Предполагается существование в фолликулярной жид­кости фактора, тормозящего связывание ФСГ с рецепто­рами на клетках гранулезы — ингибитора связывания ФСГ. Этот фактор является полипептидом и содержится не только в фолликулярной жидкости, но и в крови. Воз­можно, он и блокирует действие гонадотропинов на фол­ликулярные клетки.

Эту гипотезу подкрепляют данные о точечной мутации гена рецептора к ФСГ в финской популяции женщин с нормальным набором хромосом . Эта мутация наблюдалась у трети жен­щин со вторичной гипергонадотропной аменореей. При УЗИ у этих женщин установлены небольшие яичники с фолликулами.Известно, что в Финляндии увеличено число наслед­ственных заболеваний. Подобные мутации не были выявлены у женщин других национальностей. Выявлены также точечные мутации гена ЛГ-рецептора и изменения на длинном плече Х-хромосомы, где контролируется сохранение запаса фоллику­лов от ускоренной атрезии.

Имеются данные о роли ятрогенных факторов: радиорент­генографии, цитотоксических препаратов, иммунодепрессантов.

Пониманию патогенеза СРЯ поможет развитие молекуляр­ной биологии, которая позволит определить состояние генов, кодирующих различные события в процессе фолликулогенеза.

Клиническая картина. Анализ генеалогических данных по­казал, что в родословных больных с СРЯ отмечалась гипергонадотропная AI (у 25 %), тиреоидит Хашимото (у 3,8 %), вто­ричная аменорея (у 11,1 %), олигоменорея (у 11,1 %). При цитогенетическом исследовании содержания полового хроматина и кариотипа патологии не выявлено.

У 85 % страдающих СРЯ при рождении отмечалась низкая масса тела, а также большое число перенесенных заболеваний в детстве (сочетание 3—6 инфекционных заболеваний в течение короткого периода времени).

Первая менструация у этих больных, как правило, наступа­ла своевременно. Аменорея появлялась через 5-10 лет после ме­нархе, однако у 84 % больных в дальнейшем отмечались эпизо­дические менструации. Беременности и роды были лишь у 5 % больных.

Эти женщины, как правило, правильного телосложения, удовлетворительного питания, с хорошо развитыми вторичны­ми половыми признаками. У них отмечаются редкие приливы жара. Молочные железы хорошо развиты, довольно часто на­блюдается железисто-кистозная мастопатия. Бывают редкие эпизоды спонтанных менструаций.

Основные диагностические критерии СРЯ:

• вторичная аменорея;

• эпизодические приливы и менструальноподобные выде­ления;

• высокие уровни ФСГ и ЛГ в плазме крови, нередко ЛГ > ФСГ;

• низкие уровни эстрогенов в плазме крови;

• первая проба с П чаще положительная, вторая и третья — отрицательные;

• проба с эстрогенами-гестагенами в циклическом режиме положительная;

• при УЗИ, лапароскопии яичники и матка средних раз­меров или несколько уменьшены, определяются фолли­кулы;

• в биоптатах яичников обнаруживаются примордиальные и преантральные фолликулы.

Нами показано, что реакция гонадотропной функции ги­пофиза на введение ГнРГ и эстрогенов имеет адекватный ха­рактер: снижение уровня ФСГ при введении эстрогенов и по­вышение уровней ФСГ и ЛГ в ответ на введение ГнРГ. Эта проба указывает на сохранность механизмов обратной связи между гипоталамо-гипофизарной системой и половыми стеро­идами.

Для исключения аденомы гипофиза необходима рентгено­графия черепа и турецкого седла, КТ или МРТ.

Лечение. Имеются единичные сообщения о беременности, наступившей при лечении эстрогенами и завершившейся ро­дами. Полагают, что блокада эндогенных гонадотропинов эс­трогенами способствует rebound-эффекту после отмены после­дних. Эстрогены также увеличивают число гонадотропных рецепторов в яичниках и таким образом, возможно, усилива­ют реакцию фолликулов на эндогенные гонадотропины.

Данные об эффективности лечения гонадотропинами про­тиворечивы. Одни авторы отмечали увеличение размеров фол­ликулов на фоне введения ФСГ и ЛГ и даже наступление менструальноподобных выделений, но беременности не наблюда­ли. На фоне терапии гонадотропинами мы отмечали лишь рост фолликулов до 14-16 мм в диаметре без увеличения уровня эстрогенов крови. Этот факт требует дальнейшего изучения; возможно, это так называемые «пустые» фолликулы (без яй­цеклетки).

Для «нормализации менструального цикла» и профилак­тики метаболических нарушений показано применение двух или трехфазной комбинированной ЗГТ (дивина, климен, климонорм, премелла-цикл, трисеквенс, фемостон). В последую­щем, в возрасте старше 50 лет, показана комбинированная ЗГТ в непрерывном режиме для исключения менструальноподобной реакции (клиогест, климодиен, премелла-плюс, ливиал).

Показана ежегодная маммография после 40 лет, УЗИ гени­талий, денситометрия для исключения остеопороза, определе­ние холестерина и липопротеинов крови.

Беременность возможна лишь при ЭКО с использованием донорской яйцеклетки.

Б.2. Синдром истощения яичников

Синдром истощения яичников (СИЯ) — комплекс патоло­гических симптомов (A II, бесплодие, приливы жара к голове и верхней части туловища, повышенная потливость и др.), воз­никающий у женщин моложе 37-38 лет, у которых в прошлом были нормальные менструальная и репродуктивная функции.

Для характеристики этого патологического состояния су­ществует множество терминов: «преждевременный климакс», «преждевременная менопауза», «преждевременная недоста­точность яичников».

Термин «преждевременная недостаточность яичников» указывает на патологический процесс в яичниках, но не рас­крывает его сущность. Кроме того, указание на «недостаточ­ность» функции любого органа всегда предполагает возмож­ность компенсации ее при проведении патогенетической тера­пии. У больных с СИЯ терапия, направленная на стимуляцию функции яичников, как правило, неэффективна, так как про­цесс необратим. Поэтому мы предложили термин «синдром истощения яичников».

Патогенез изучен недостаточно. Существует несколько ги­потез для объяснения причин истощения фолликулярного ап­парата:

1. Генетические аномалии, приводящие к гибели ооцитов и фолликулов, число которых уже при рождении умень­шено.

Анализ генеалогических данных показал, что у 46 % больных родственницы первой и второй степени родства отмечали нарушение менструального цикла: аменорею, олигоменорею, позднее менархе и сравнительно часто преждевременный или ранний климакс (38-42 года). Эти данные указывают на семейную концентрацию генов, от­ветственных за проявление патологического состояния. Видимо, на фоне неполноценного генома любые экзоген­ные воздействия (инфекция, интоксикация, стрессы и пр.) могут способствовать атрезии фолликулярного аппа­рата яичников.

2. Аутоиммунные нарушения, на что указывает сочетание СИЯ с такими аутоиммунными заболеваниями, как сис­темная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, апла­зия тимуса.

3. Токсические и инфекционные причины в антенаталь­ном периоде и в раннем детстве: вирусные инфекции,

краснуха, гипо-, авитаминозы, воздействие радиации и химических агентов.

4. Дефекты структур гонадотропинов и их действия:

- биологически неактивные гонадотропины вследствие дефектов а- и b-субъединиц;

- нарушения пострецепторного действия гонадотропи­нов.

Эти гипотезы нуждаются в подтверждении, которое, несом­ненно, будет получено при современных темпах развития мо­лекулярной биологии.

Нами установлено, что в возникновении СИЯ играют роль множество факторов как средовых, так и наследственных. У по­давляющего большинства (90 %) больных выявлено действие неблагоприятных факторов еще в период внутриутробного раз­вития, в пре- и пубертатном периодах: токсикозы беременных, экстрагенитальная патология у матери, высокий инфекцион­ный индекс в детстве, голодание. Начало заболевания часто связано с тяжелыми стрессовыми ситуациями, инфекционны­ми заболеваниями, воздействием облучения или химических веществ.

Клиническая картина. Первым симптомом является А II в возрасте 37-38 лет, приливы жара через 1-2 мес. после прекра­щения месячных, слабость, головные боли, боли в сердце, сни­жение трудоспособности, т. е. картина эстрогендефицитного состояния. На фоне хронического эстрогендефицитного состо­яния развиваются урогенитальные расстройства (УГР) и по­здние обменные нарушения (остеопороз, повышение атероген-ных фракций липидов).

При обследовании функция яичников резко снижена: сим­птом «зрачка» всегда отрицательный, базальная Т ° монофаз­ная, КПП равен 0—10 %. Об этом свидетельствуют и данные гормональных исследований: уровень Е₂ в плазме крови ниже, чем в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла у здоровых женщин, и практически соответствует уровню со­держания этого гормона у молодых женщин после овариэктомии.

Проба с кломифеном отрицательная. Уровень гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) резко повышен, особенно ФСГ, со­держание которого в 3 раза превышает овуляторный пик и в 15 раз — базальный его уровень у здоровых женщин того же возраста. Содержание ЛГ у больных с СИЯ приближается к его уровню в период овуляторного пика и в 4 раза превышает уро­вень базальной секреции ЛГ у здоровых женщин. Уровень Прл у всех больных в 2 раза ниже, чем у здоровых женщин.

У подавляющего большинства больных отмечается умень­шение размеров матки и резкое истончение эндометрия; маточ­ные трубы, как правило, проходимы.

При УЗИ выявляются яичники, размер которых значитель­но уменьшен. При лапароскопии обнаруживаются маленькие морщинистые яичники желтоватого цвета, фолликулы не про­свечивают. При гистологическом исследовании биоптатов яич­ников фолликулы не обнаруживаются.

В ответ на введение П у всех больных менструальноподобная реакция отсутствует, что может быть следствием как не­достаточной эстрогенной стимуляции, так и атрофических из­менений в эндометрии. На фоне пробы с эстрогенами и гестагенами (в циклическом режиме) у всех больных отмечается улучшение общего состояния и появление менструальноподобной реакции через 3-5 дней после завершения пробы. Эти дан­ные свидетельствуют о выраженной гипофункции яичников, сохранении чувствительности и функциональной активности эндометрия.

У больных с СИЯ после введения эстрогенов снижается сек­реция гонадотропных гормонов, что свидетельствует о сохран­ности и функционировании механизмов обратной связи между гипоталамо-гипофизарными структурами и половыми стерои­дами.

В ответ на введение ГнРГ отмечается увеличение исходно повышенных уровней ФСГ и ЛГ. Таким образом, стимулирую­щее влияние экзогенного ГнРГ у больных с СИЯ такое же, как у здоровых женщин. Несмотря на значительное повышение уровня гонадотропинов после введения ГнРГ, учащения «при­ливов» не наблюдается. Следовательно, при СИЯ резервные

способности гипоталамо-гипофизарной системы сохранены. Это позволяет считать, что повышение секреции гонадотропных гормонов у больных с СИЯ возникает вторично, в ответ на резкое снижение гормональной функции яичников в ре­зультате истощения фолликулярного аппарата и прекраще­ния секреции ингибина.

Основные диагностические критерии СИЯ:

• значительное повышение уровня гонадотропинов (осо­бенно ФСГ);

• резкое снижение содержания эстрогенов;

• уменьшение размеров яичников, выявляемое при УЗИ.

Ценными для диагностики являются лапароскопия и био­псия яичников, при которых выявляются небольшого размера морщинистые яичники и отсутствие фолликулов. Мы полагаем, что диагноз «синдром истощения яичников» можно с уверенно­стью поставить даже без лапароскопии и биопсии яичников, а основываясь на клинической картине, повышении уровня гона­дотропинов, резком снижении уровня эстрогенов, отрицатель­ных реакциях на гормональные пробы и данных УЗИ.

Итак, СИЯ — мультифакторная патология, результатом которой являются дегенеративные изменения в фолликуляр­ном аппарате. Причем механизм гибели ооцитов и фолликулов отличается от такового при физиологическом климаксе. При физиологическом климаксе оставшиеся к моменту менопаузы фолликулы атрезируются и подвергаются апоптозу в течение 3—4 лет постменопаузы. Поэтому в это время могут наблюдать­ся редкие спонтанные периоды восстановления менструаций и даже овуляции. Отсюда — поздние дети и возможность стиму­ляции суперовуляции при ЭКО в перименопаузе. При СИЯ — это невозможно.

Таким образом, А II и симптомы КС у женщин моложе 37-38 лет следует расценивать не как преждевременное наступ­ление климакса, а как патологическое состояние — СИЯ.

Лечение. Поскольку в генезе СИЯ основная роль принад­лежит истощению фолликулярного аппарата яичников, лечение, направленное на стимуляцию функции яичников, нецелесообразно и небезразлично для здоровья женщины. По­этому женщинам с СИЯ обязательно назначение ЗГТ до возра­ста естественной менопаузы, а далее — по показаниям. Пред­почтение следует отдавать препаратам, содержащим натураль­ные эстрогены и двух- или трехфазные гестагены (дивина, климен, климонорм, премелла-цикл, фемостон, трисеквенс).

Лечение больных СИЯ является также профилактикой ате­росклероза, инфаркта миокарда, остеопороза и преждевремен­ного старения.

Прогноз в отношении восстановления менструальной и реп­родуктивной функций неблагоприятный.

Пациентки с СИЯ подлежат обязательному диспансерному наблюдению до возраста естественной менопаузы и старше.

Теоретически восстановление фертильности возможно при ЭКО с использованием яйцеклетки донора, однако успех очень мало вероятен.

Ввиду того, что дочери пациенток с СИЯ нередко наследу­ют это заболевание, следует ориентировать их на раннюю бере­менность и роды.

Б.З. Роль аутоиммунных и ятрогенных процессов в раз­витии яичниковых форм аменореи

Как видно из представленных данных, в гипотезах патоге­неза СРЯ и СИЯ много внимания уделяется иммунным процес­сам как причине патологии. Все подобные А II — гипергонадот-ропные. Истинные аутоиммунные оофориты — патология край­не редкая. В специальной литературе описано около 30 случаев аутоиммунных оофоритов, где доказана «иммунная атака» на клетки тека и гранулезы, продуцирующих яичниковые гормо­ны. Отмечают скопление Т-лимфоцитов и плазматических клеток вокруг фолликулов. Fenichel P. полагает, что при так называемых идиопатических формах яичниковых амено­рей основное внимание следует уделять связи с другими ауто­иммунными заболеваниями.

К числу аутоиммунных заболеваний, которые могут быть причиной АП, относятся: гипофункция надпочечников, гипопаратиреоидизм, гипофизит, идиопатическая тромбоцитарная пурпура, ревматоидный артрит, миастения, системная крас­ная волчанка, тиреоидиты, витилиго, алопеция, врожденная аплазия тимуса и др.

При аутоэндокринных полиэндокринопатиях, связанных с недостаточностью надпочечников, гипотиреоидизмом и гипопаратиреоидизмом, АП может наблюдаться в 25-60 % слу­чаев. При этом антигены, включенные в аутоиммунный процесс в яичниках, являются стероидогенными ферментными цитохромами. Вырабатываемые антитела способны давать пере­крестную реакцию с ферментами коры надпочечников, яични­ков, матки, плаценты.

Fenichel P. и соавт. (1999) указывают на роль циркулирую­щих антиовариальных антител, которые, возможно, являются маркерами первичных или вторичных иммунных процессов в яичниках.

Таким образом, роль аутоиммунных процессов в развитии яичниковой формы АП требует уточнения, особенно в случа­ях изолированного поражения яичников. Терапия кортикостероидами должна проводиться лишь в случаях гистологически доказанного аутоиммунного оофорита, а ее эффективность должна быть доказана в плацебоконтролируемых исследова­ниях.

В настоящее время признанной эффективной тактикой ве­дения подобных больных является ЗГТ и ЭКО с использовани­ем яйцеклетки донора для восстановления фертильности [22]. Б.4. Ятрогенные формы яичниковой аменореи Точный перевод термина «ятрогенный» — обусловленный неосторожными высказываниями или поведением врачей (iatros — врач). Первоначально этот термин относился к пси­хогенным заболеваниям. В настоящее время он употребляется для обозначения патологии, вызванной также лекарственны­ми препаратами, химическими или физическими методами лечения, использованных неадекватно в силу незнания или необходимости. Примером может служить АН после примене­ния глюкокортикоидных препаратов при лечении тромбопении (болезни Верльгофа), антидепрессантов при лечении психи­ческих заболеваний и длительного приема гормональных контрацептивов (так наываемый синдром гиперторможения яичников). К ятрогенным яичниковым формам относятся АН, возни­кающие после применения радио- и химиотерапии по поводу злокачественных новообразований у женщин репродуктивно­го возраста. В последние годы интенсивно изучается возмож­ность защиты яичников в подобных случаях.

В течение 2 недель после облучения яичников уровни поло­вых гормонов начинают снижаться, а уровни гонадотропинов повышаются [23]. Может развиваться как резистентность яич­ников с последующим восстановлением их функции через не­сколько лет аменореи, так и дегенерация фолликулов и полное истощение яичников [24]. Поэтому для защиты яичников ис­пользуется транспозиция их вне полости таза [25].

Применение комбинированной химиотерапии (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил) также повреждает яичники. У приблизительно ²/₃ женщин, леченных химиопрепаратами по поводу рака молочной железы, развивается яичниковая амено­рея [25]. К сожалению, невозможно прогнозировать реакцию яичников на химиотерапию. Защиту яичников от повреж­дающего воздействия химиотерапии изучали на обезьянах.

Показано, что использование аГнРГ во время лучевой тера­пии не защищает яичники [26], но применение аГнРГ защи­щает яичниковые фолликулы при использовании циклофосфамида [27].

Использование аГнРГ при химиотерапии у молодых жен­щин с лимфомами более чем в 10 раз снижает развитие недо­статочности яичников — 4,3 % случаев против 56,5 % без ис­пользования аГнРГ [28].

Весьма обнадеживающие результаты получены в возмож­ности замороживания яйцеклетки молодых женщин (в жид­ком азоте) перед применением радио- и химиотерапии [29].

В. Аменорея гипоталамо-гипофизарная

Это самая частая форма аменореи, как правило, гипогонадотропного характера. Изменения в гипоталамо-гипофизарной системе, тормозящие гонадотропную функцию гипофиза, мо­гут быть функционального и/или органического характера.

К органическим изменениям относятся кровоизлияния и/ или инфаркты гипофиза. Опухоли гипофиза, с которыми име­ют дело гинекологи-эндокринологи, описаны в разд. 4.4. «Син­дром гиперпролактинемии».

В.1. Функциональные формы

1. Аменорея на фоне потери массы тела

Наступает у подростков 15—18 лет при так называемой кос­метической диете после периода регулярных, но чаще «неус­тойчивых» циклов.

Патогенез. Известно, что жировая ткань является местом синтеза и метаболизма половых гормонов. Доказано наличие в адипоцитах энзимной системы Р450, 17ос-дегидрогеназы и Р450 ароматазы, под влиянием которых андрогены (Тст и андростендион) превращаются в Е₂ и эстрон соответственно. Кро­ме того, в жировой ткани Е₂ метаболизируется в эстрон и об­ратно. Поэтому понятна роль жировой ткани в пубертатном развитии и поддержании необходимого уровня Б₂.

Для менархе необходима определенная масса тела (44—46 кг), когда количество жировой ткани составляет 17 % от веса тела.

Для становления менструального цикла количество жировой ткани должно составлять около 22 % . Быстрая потеря 10-15 % жировой ткани может приводить к аменорее.

Возможно, в развитии аменореи при потере массы тела иг­рает роль лептин — белковое вещество, образующееся в адипоцитах. Ген, экспрессирующий действие лептина, расположен в 7-й хромосоме. В регуляции секреции лептина важную роль играет инсулин, поскольку уровень лептина повышается пос­ле насыщения, т. е. в ситуации ГИ. Голодание уменьшает количество жировой ткани и, следовательно, лептина. Через систему нейросекреторных ядер переднего гипоталамуса леп­тин повышает уровень эндорфинов, тормозящих секрецию ГнРГ, и, соответственно, гонадотропинов и гормонов яични­ков. Кроме того, лептин синергично с ИПФР-I подавляет сек­рецию Е₂ в гранулезных клетках яичников.. Уровень леп­тина четко коррелирует с процентным содержанием жировой ткани, снижение массы тела на 10 % снижает уровень лептина на 53 % .

Мотивацией для потери массы тела у девушек могут быть обидные замечания сверстников или желание достичь «иде­альной фигуры», соответствующей параметрам фотомодели или популярной актрисы. Помимо диеты нередко использу­ются диуретические и/или аноректические средства, очисти­тельные клизмы, искусственная рвота и большие физические нагрузки.

Клиническая картина. Пациентки обычно скрывают факт соблюдения косметической диеты и голодания. Как правило, девушки характеризуются сильным волевым характером, от­личной учебой и стремлением к лидерству. На фоне продол­жающейся потери массы тела может отмечаться гипотония, брадикардия, гипотермия, гипогликемия. В случае вмеша­тельства родителей нередко возникают конфликты в семье, агрессивность, бессонница, депрессия. В последующем может развиться отвращение к пище, которая провоцирует рвоту.

Пациенток необходимо консультировать психоневрологом при продолжающейся потере массы тела и отрицательной ди­намике в психическом состоянии больной. В противном случае

может развиться нервная анорексия — психическое заболевание, требующее дифференциальной диагностики с шизофренией. Диагностика основывается прежде всего на:

• данных анамнеза и внешнем виде: резкая худоба, сухая кожа, дряблые молочные железы;

• совпадении появления аменореи с потерей массы тела;

• снижении уровней ЛГ, ФСГ и Е₂ в плазме крови;

• несоответствии размеров матки возрасту при УЗИ.

Проба с прогестагенами может быть положительной или от­рицательной в зависимости от длительности аменореи и степе­ни гипоэстрогении. Проба с эстроген-прогестагенами — поло­жительная. Проба с ГнРГ положительная — при УЗИ размеры яичников не изменены, фолликулярный аппарат четко визуа­лизируется.

Лечение. Важную роль играет беседа с больной и объясне­ние ей причины аменореи — потеря массы тела. Рекомендует­ся полноценное питание, витаминотерапия, особенно витами­ны групп В, С, Е.

При отсутствии лечебного эффекта на фоне восстановления массы тела, витаминотерапии показана ЗГТ с использованием препаратов, назначаемых в постменопаузе (дивина, климонорм, климен, фемостон, премелла-цикл) в течение 2—3 мес. После увеличения размеров матки и М-эха рекомендуется вместо ЗГТ стимулирующая: кломифен в дозах не более 50—75 мг с 5—9 дня цикла с последующим контролем за ростом фолликулов и М-эха. Как правило, на фоне прибавления массы тела до воз­растных нормативов эта терапия очень эффективна.

Можно использовать стимуляцию гонадотропинами в тече­ние 2-3 циклов. Но применение инъекционных препаратов и посещение врача многие девушки отвергают.

Прогноз благоприятный для восстановления регулярных менструальных циклов и генеративной функции.