Клинические лекции по факультетской терапии 2ч

Структурное сходство мезангиальных клеток с гладкомышеч-ными клетками артерий позволяет сблизить гломерулосклероз с атеросклерозом и предположить, что накопление липидов в почечной ткани, как и при атеросклерозе, индуцирует склерозирование.

Прогрессирование гломерулонефрита тесно связано с этиологией болезни, наличием или отсутствием системности процесса (изолированный гломерулонефрит или в рамках системного заболевания), возрастом больного, неблагоприятными клиническими проявлениями самого гломерулонефрита (нефротический синдром, его сочетание с артериальной гипертонией, присоединение тубулоин-терстициального поражения).

С морфологической точки зрения гломерулонефриты подразделяют на пролиферативные и непролиферативные.

Пролиферативные (гиперклеточные) варианты подразумевают различную степень пролиферации эпителиальных, мезангиальных и эндотелиальных клеток. К ним относят диффузный постстрептококковый, мезангиальный (IgA-нефропатию), экстракапиллярный мембранопролиферативныйгломерулонефрит.

Картина диффузного генерализованного экссудативнопролифе-ративного гломерулонефрита весьма характерна. Имеются отложения IgG и третьего компонента комплемента (СЗ) вдоль стенок капилляров (картина «звездного неба»). Отложения иммунных комплексов встречаются субэпителиально, субэндотелиально и в ме-зангии; последние и запускают воспалительную реакцию. Иногда иммунные комплексы образуют «горбы» на эпителиальной стороне мембраны. В этих случаях появляется наиболее высокая протеину-рия. Внутрикапиллярно развивается бурное экссудативно-пролиферативное воспаление - гломерулит, в результате которого в первые дни резко снижается клубочковая фильтрация, следствием чего является гиперволемия.

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит характеризуется пролиферацией мезангиальных клеток, расширением мезангия, отложением иммунных комплексов в мезангиуме и под эндотелием капилляров клубочка. В зависимости от иммунолобулинов, входящих в состав иммунных комплексов, выделяют формы мезангио-пролиферативного гломерулонефрита:

1.Болезнь Берже - первичная IgA-нефропатия (синонимы - первичная lgA-IgG-нефропатия, фокальный сегментарный IgA-нефрит).

2.IgM - мезангиальная нефропатия.

Мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) гломерулонефрит характеризуется утолщением базальных мембран и пролиферацией мезангия. Имеется 3 различных морфологических варианта: 1 тип - с субэндотелиальными отложениями иммунных депозитов и развитием двухконтурных гломерулярных базальных мембран клубочка, что является характерной чертой этого гломерулонефрита; 2 тип - «болезнь плотных мембран» с массивными электронно-плотными депозитами внутри мембран; 3 тип - отмечаются изменения базальных мембран в виде характерных «шипиков». Клинически все три типа гломерулонефрита идентичны.

Экстракапиллярный гломерулонефрит возникает вследствие выработки различных антител, связывание которых с базальной мембраной клубочка запускает каскад реакций: активацию комплемента, хемотаксис нейтрофилов, пролиферацию клеток клубочка, разрывы базальной мембраны, попадание фибрина и лейкоцитов в бо-уменово пространство, что приводит к характерному морфологическому признаку этого заболевания - образованию полулуний из клеток и фибрина на эпителии капсулы Шумлянского—Боумена, которые вызывают коллапс и склерозирование клубочка.

При непролиферативпых (негиперклеточных) вариантах гломе-рулонефрита пролиферации в клубочках не обнаруживают. К этим вариантам гломерулонефритов относят: нефрит с минимальными изменениями, фокально-сегментарный гломерулярный гиалиноз (склероз), мембранозный нефрит.

Морфологические проявления нефрита с минимальными изменениями скудны, за что он и получил свое название. Основным субстратом является нарушение структуры (диффузная утрата ножек подоцитов вследствие их слияния) и функции подоцитов, приводящее к потере зарядности базальных мембран. Эти изменения видны лишь при электронной микроскопии. Отложений ЦИК обычно нет.

Для мембранозного гломерулонефрита характерны диффузное утолщение стенок капилляров клубочка, связанное с субэпителиальным отложением иммунных комплексов, расщеплением и удвоением базальной мембраны клубочков.

Единая классификация гломерулярных болезней почек отсутствует. Согласно МКБ-10 гломерулонефриты имеют, относят к разделам N00 —N04. N00— острый гломерулонефрит.

N01 — быстропрогрессирующий гломерулонефрит. N02— рецидивирующая устойчивая гематурия. N03— хронический латентный гломерулонефрит. N04— нефротический синдром.

71

Этиологический подход предполагает разделение гломерулонефритов на первичные (идиопатические), не обусловленные системным заболеванием, и вторичные, являющиеся проявлением системного заболевания. Наиболее часто вторичный гломерулонефрит развивается при системных болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, других системных васкулитах с поражением мелких сосудов - гранулематоз Вегенера, геморрагический васкулит, микроскопический полиартериит и др.), сахарном диабете, амилоидозе.

Классификация по морфологическим признакам принимает во внимание изменения клубочков при световой, электронной микроскопии и иммунофлюорецесценции.

В зависимости от доли пораженных клубочков гломерулонефрит может быть очаговым (менее 50%) или диффузным (более 50%). Поражение называют сегментарным, если оно захватывает, лишь часть одного клубочка, и тотальным,, если оно захватывает его целиком.

Клинико-морфологическая классификация первичного гломерулонефрита:

• Диффузный генерализованный экссудативнопролиферативный (острый постстрептококковый)

•Мезангиальнопролиферативный - IgA-нефропатия (болезнь Берже), IgG- и IgM-нефропатии

•Мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный)

•Экстракапиллярный (гломерулонефрит с полулуниямй)

•Мембранозная нефропатия

•Липоидный нефроз (гломерулонефрит /нефротический синдром с минимальными

изменениями)

•Очаговый гломерулосклероз (фокальный сегментарный гломерулосклероз/гломерулогиалиноз)

•Фибропластический гломерулонефрит

•Редкие варианты - фибриллярный и иммунотактоидный гломе-

рулонефрит, коллагеновая фибриллярная гломерулопатия, липо-протеиновая гломерулопатия.

По-прежнему широко используется деление гломерулонефрита по клиническим признакам, хотя наличие клинической классификации отражает взгляд на гломерулонефрит, как на единую нозологическую единицу, что в настоящее время пересматривается, учитывая различные этиологические факторы, морфологические изменения и особенности течения различных вариантов гломерулонефрита.

Клиническая классификация гломерулонефритов:

-гипертонический;

-нефротический;

-нефротический + гипертонический {смешанный);

• Быстропрогрессирующий {подострый).

Клиника гломерулонефритов характеризуется наличием следующих синдромов:

• Нефритический синдром (протеинурия и/или гематурия)

• Острый нефритический синдром

• Нефротический синдром

• Синдром артериальной гипертонии

• Синдром почечной недостаточности.

Нефритический синдром - это проявление острого воспаления в клубочке, диффузного или

очагового пролиферативного гломеру-лонефрита, в легких случаях пролиферация ограничивается мезангием. Нефритический синдром может развиваться быстро от нескольких суток до 1-2 недели, в тяжелых случаях сопровождаясь олигурией - падением диуреза менее 400 мл/сутки вследствие уменьшения кровотока в почке. Почечный кровоток и клубочковая фильтрация снижаются из-за обструкции капилляров клубочка лейкоцитами, пролиферирующими клетками клубочка, спазма капилляров. Компенсаторно усиливается канальцевая реабсорбция натрия и воды, что увеличивает объем внеклеточной жидкости, развиваются отеки и артериальная гипертония. Повреждение стенки клубочковых капилляров проявляется активным мочевым осадком: протеинурией менее 3 г/сутки, микрогематурией, цилиндрурией, лейкоцитурией.

При остром возникновении симптомокомплекса, включающего гематурию, олигурию, артериальную гипертонию, отеки и уремию или азотемию, констатируют острый нефритический синдром. Подобное сочетание симптомов весьма характерно для острого постстрептококкового гломерулонефрита, но может развиться и при ряде хронических и быстро прогрессирующем гломерулонефрите.

72

Нефротический синдром характеризуется множеством проявлений, первые два из которых обязательны: протеинурия более 3 г/сутки (иногда несколько меньше), снижение альбуминов плазмы менее 30 г/л, уменьшение общего белка плазмы, гиперлипидемия, липидурия, отеки (от пастозности голеней до анасарки и водянки полостей) и повышение свертываемости крови. Первичное нарушение - это протеинурия, возникающая вследствие повышения проницаемости клубочкового фильтра при повреждении базальной мембраны и фильтрационных щелей между ножками подоцитов. Все остальные симптомы - следствие протеинурии.

Гиперлипидемия развивается из-за усиления выработки печенью липидов в ответ на снижение онкотического плазменного давления, а также из-за потери белков-регуляторов обмена липопротеидов.

Возникновение отеков при нефротическом синдроме связано с задержкой натрия. Она является следствием гипоальбуминемии и обусловленного этим снижения онкотического давления крови. Гипоонкия приводит к транссудации жидкости в межтканевое пространство и уменьшению внутрисосудистого объема. Снижение объема циркулирующей крови, в свою очередь, стимулирует работу ренин-ангиотензиновой системы, повышается симпатический тонус, растет секреция вазопрессина, снижается секреция натрийуретического пептида, что и вызывает задержку натрия, а также воды, которая продолжает поступать в интерстиций. Вторая причина возникновения отеков состоит в снижении способности дистальных канальцев к экскреции натрия, что приводит к увеличению объема циркулирующей крови и, соответственно, подавлению РААС. Эти сдвиги сопровождаются возникновением артериальной гипертонии, а повышенное давление крови провоцирует транссудацию жидкости в экстрацеллюлярное пространство, что также приводит к отеку.

Повышение свертываемости крови связано с потерей с мочой антикоагулянтов - антитромбина III, протеинов С и S, усилением синтеза фибриногена в печени и повышением агрегации тромбоцитов. Клинически это проявляется острым тромбозом почечных вен - внезапной болью в пояснице или животе, макрогематурией, резким ростом протеинурии и падением клубочковой фильтрации. Последствиями нефротического синдрома являются:

-отрицательный азотистый баланс с преобладанием белковых потерь;

-микроцитарная гипохромная анемия;

-подверженность возникновению инфекций;

-прогрессирование почечной недостаточности в случаях, когда протеинурия превышает 2

г/сутки.

Синдром артериальной гипертонии проявляется повышением артериального давления, умеренно выраженным мочевым синдром с небольшой протеинурией и цилиндрурией и длительным течением (20-30 лет). Повышение АД связано с увеличенным периферическим сосудистым сопротивлением в связи с задержкой натрия, повышением внеклеточного объема жидкости, что приводит к выбросу вазоконстрикторных факторов (ангиотензина II, эндотелина). Наблюдается снижение синтеза вазодилатирующих гормонов (простагландинов, кининов). При развитии почечной недостаточности АД резко повышается вследствие развития гломерулосклероза и нарастающим падением почечного плазмотока и кровотока, ишемией почки. Часто именно в этот период болезнь проявляется клинически увеличением количества мочи (полиурией), увеличением мочи, выделяемой ночью (никтурией), нарушением зрения в связи с ретинитом, признаками сердечной недостаточности. Перегрузка левого сердца проявляется выраженным верхушечным толчком, «хлопающим» II тоном над аортой, ритмом галопа, сердечной астмой. Артериальная гипертония приобретает черты злокачественного течения, резистентна к проводимой терапии.

Почечная недостаточность - это конечная стадия гломеруло-нефрита любого типа. В период азотемии имеются лишь слабость и утомляемость. При развитой азотемии артериальная гипертония приобретает черты злокачественности. В период уремии жалобы больных обусловлены уремической интоксикацией, редко сохраняются общие отеки, характерны полиурия, низкое содержание белка в моче, «широкие» цилиндры в осадке мочи.

Как уже отмечалось, с морфологической точки зрения гломеру-лонефриты подразделяют на пролиферативные и непролиферативные.

Из пролиферативных вариантов прежде всего следует выделить диффузный генерализованный экссудативнопролиферативный (острый постстрептококковый) гломерулонефрит.

Большинство случаев этого варианта гломерулонефрита спорадические, но могут возникать эпидемические вспышки, связанные со стрептококковой инфекцией. Гломерулонефрит развивается в среднем через 7-21 суток после ангины и через 14-21 суток после кожной инфекции (обычно импетиго), вызванными нефритогенны-ми штаммами пиогенного стрептококка. Болеют чаще дети 2-6 лет и лица молодого возраста. По механизму развития - это типичный иммунокомплексный гломерулонефрит.

Развернутая клиническая картина характеризуется макрогемат-рией (моча красная, мутная) и общими симптомами - слабостью, головной болью, анорексией, рвотой. Растяжение капсулы при отеке

73

почки проявляется болью в пояснице и боковых отделов живота. При физикальном исследовании выявляют признаки гиперволемии: отеки и артериальная гипертония. В мочевом осадке - измененные эритроциты, цилиндры, лейкоциты, протеинурия, чаще менее 3 г/л. Редко развивается истинный нефротический синдром. В начале болезни вероятно небольшое увеличение креатинина и снижение количества мочи иногда до степени анурии вследствие падения клубочковой фильтрации. Первые две недели болезни общая гемолитическая активность комплемента и уровень СЗ снижены; активность комплемента нормализуется через 6-8 недель. У большинства пациентов находят антистрептококковые антитела. Уровень антител максимален к первому месяцу от начала инфекции и нормализуется через 3-4 месяца. Осложнения этого варианта гломерулонефрита связаны с гиперволемией: острая сердечная недостаточность, отек мозга, ретинопатия.

Обычно острый гломерулонефрит заканчивается полным выздоровлением. Однако до года может сохраняться микрогематурия. У детей функция почек может восстанавливаться полностью, у взрослых - сохраняться пониженной.

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит относится к наиболее часто встречающимся вариантам гломерулонефритов. Заболевание развивается в молодом возрасте, чаще у мужчин. Среди этиологических факторов большую роль отводят вирусам (гепатита В, простого герпеса, цитомегаловирусу, вирусу Эпштейн—Барра), пищевым факторам (пищевому белку глютену и лактальбумину). Этот вариант гломерулонефрита является иммунокомплексным.

Клинические особенности и течение мезангиопролиферативного гломерулонефрита в определенной степени зависят от состава гло-мерулярных иммунных комплексов (депозитов).

IgA-нефропатия клинически проявляется, в первую очередь, персистирующей гематурией, обычно появляющейся или усиливающейся до степени макрогематурии во время или непосредственно после инфекционного (вирусного) заболевания верхних дыхательных путей - синфарингитная гематурия. Течение персгюти-рующее или медленно прогрессирующее. Заболевание имеет относительно благоприятное течение, причем прогноз лучше при эпизодах макрогематурии. Лишь у части больных переходит в почечную недостаточность.

IgM-нефропатия клинически проявляется нефротическим синдромом, как правило, резистентным к лечению глюкокортикоида-ми. Имеет худший прогноз с развитием почечной недостаточности.

Синонимом мембранопролиферативного гломерулонефрита является термин -

мезангиокапиллярныи. Это один из самых тяжелых морфологически и неблагоприятных клинически вариантов гломерулонефрита, достаточно редкий. Заболевают чаще молодые мужчины. Среди причин этого варианта гломерулонефрита выделяют вирусную (гепатит В, С) и бактериальную, в том числе - туберкулезную, инфекцию, малярийные плазмодии, СКВ, синдром Шегре-на, саркоидоз, злокачественные новообразования (лейкозы и лим-фомы). Иногда болезнь может быть идиопатической. Мембранопролиферативный гломерулонефрит также опосредуется иммунными комплексами, протекает с гипокомплементемией.

В дебюте болезни - остро нефритический синдром, затем развивается истинный нефротический синдром с гематурией. Часта артериальная гипертония. Следует подчеркнуть, что сочетание нефротического синдрома с гематурией и артериальной гипертонией, протекающее на фоне гипокомплементемии, всегда должно настораживать в отношении мембранопролиферативного гломерулонефрита

Течение неуклонно прогрессирующее с исходом в ХПН в течение 10 лет. При устранении причины (гепатит) редко возможен регресс.

Экстракапиллярный (быстропрогрессирующий, «полулунный»), нефрит подразумевает клинико-морфологический синдром с быстрым развитием почечной недостаточности (критерием служит удвоение исходного уровня сывороточного креатинина в сроки от нескольких недель до трех месяцев).

Заболеваемость имеет 2 возрастных пика: первый приходится на 5-40 лет, в шесть раз чаще болеют мужчины; второй начинается после 60 лет, соотношение мужчин и женщин равное. Данную форму гломерулонефрита вызывают антитела к коллагену IV типа.

Выделяют следующие варианты быстропрогрессирующего гломерулонефрита:

74

-цгунт-нефрит;

-висцеральные абсцессы. Системные заболевания:

-синдром Гудпасчера;

-СКВ;

-геморрагический васкулит;

-узелковый полиартериит;

-гранулематоз Вегенера;

-смешанная криоглобулинемия;

• Осложнение первичной гломерулонефропатии (мембранозной нефропатии или мембранопролиферативный гломерулонефрит 2 типа).

Особенно тяжелое течение и прогноз имеют анти-БМК-гломерулонефрит и экстракапиллярный гломерулонефрит, связанный с антителами к цитоплазме нейтрофилов. Последние могут быть направлены к двум видам антигенов: протеиназе-3 (c-ANCA) и к миелопероксидазе (p-ANCA). Чаще эти антитела встречаются при системных заболеваниях соединительной ткани, что свидетельствует об их диагностическом значении. Как уже указывалось, связывание различных антител с базальной мембраной клубочка является основным в развитии этого варианта гломерулонефрита, поскольку в конечном итоге вызывает образование полулуний из клеток и фибрина на эпителии капсулы Шумлянского—Боумена, которые быстро вызывают коллапс и склерозирование клубочка, что и определяет значительную скорость прогрессирования болезни и скорую почечную смерть.

Клинически характерно развитие значительной протеинурии до степени нефротического синдрома с гематурией, выраженная артериальная гипертония. Однако характерной чертой болезни является быстрое (через недели, месяцы) развитие почечной недостаточности и ее прогрессирующее течение, что является клиническим критерием этого гломерулонефрита. Основной лабораторный признак антительного гломерулонефрита - антитела к базальной мембране клубочков или ANCA. Однако диагноз антительного гломерулонефрита требует морфологического подтверждения.

При обширном поражении (полулуния более чем в 50% клубочков) выживаемость больных не превышает 6-12 месяцев.

К непролиферативным гломерулонефритам относят, прежде всего, гломерулонефрит с минимальными изменениями. Синонимы этого состояния - гломерулонефрит с минимальными изменениями -липоидный нефроз, болезнь ножек подоцитов.

Болезнь наиболее характерна для детей, она является основной причиной развития нефротического синдрома в этом возрасте; реже развивается у взрослых. Заболевание нередко возникает после инфекций верхних дыхательных путей, аллергических реакций. Обычно является идиопатическим заболеванием, но иногда сопутствует лимфомам. В последние годы установлено, что повреждающее действие на эпителиальные клетки клубочка оказывает Т-клеточный фактор.

Клинически заболевание характеризуется персистирующим нефротическим синдромом. Наличие гематурии и лейкоцитурии, повышение АД не характерны. Диагностика основана на почечной биопсии; в детской практике быстрая эффективность глюкокортикоидной терапии является диагностическим критерием, так как заболевание обычно хорошо отвечает на это лечение.

Мембранозный гломерулонефрит - наиболее частая причина нефротического синдрома у взрослых. Пик распространенности этого варианта гломерулонефрита приходится на возраст 30-50 лет. В большинстве (85%) случаев заболевание является первичным, в 15% удается установить причину. Мембранозный гломерулонефрит может быть ассоциирован с другими болезнями: опухоли (карцинома легких, желудка, кишечника, молочных желез; лимфома), системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, герпетиформ-ный дерматит, саркоидоз, синдром Шегрена, сахарный диабет, ревматоидный артрит, дерматомиозит. Некоторые инфекции могут также провоцировать заболевание: малярия, лепра, стрептококковая инфекция, филяриоз, шистосомиаз, эхонококкоз, гепатит В, сифилис.

Основным клиническим признаком мембранозного гломерулонефрита является нефротический синдром, реже изолированная протеинурия. Иногда наблюдается микрогематурия. В 20% случаев развивается артериальная гипертония. Течение болезни медленно нарастающее. Иногда (в 20-30%) развиваются спонтанные ремиссии. Более чем у половины больных развивается терминальная почечная недостаточность.

Диагностика гломерулонефрита основана на клиническом, лабораторных и инструментальных обследованиях, позволяющих констатировать наличие болезни и его клинический вариант. В ряде случаев - нефротического синдрома, острого снижения функции почек, быстропрогрессирующего варианта гломерулонефрита, а также для определения степени активности гломерулонефрита, необходимо проведение биопсии почки для верификации диагноза и уточнения тактики лечения.

После постановки диагноза гломерулонефрита необходимо определить его активность. Морфологическими признаками активности гломерулонефрита является диффузная пролиферация клеток

75

клубочков, массивное отложение иммунных депозитов, фибрина, некротизирующий гломерулит. Клиническими признаками обострения являются нарастание протеинурии, гематурии, резкое нарастание АГ, снижение почечных функций, нередко сопровождающееся олигурией, проявления внутрисосудистой гиперкоагуляции в виде кровоточивости в сочетании со склонностью к тромбозам. Возникновение нефротического синдрома и остро нефритического синдромов всегда свидетельствует о выраженной активности гло-мерулонефрита. Лабораторными признаками активности являются увеличение СОЭ, повышение уровня α2-глобулинов, иногда γ-глобулинов крови, а также обнаружение азотемии при нормальных размерах почек, выявление в моче органоспецифических почечных ферментов - трансаминидазы, изоферментов лактатдегидрогеназы.

В оценке активности нефропатии имеют знание изменения гуморального иммунитета - повышение содержания иммуноглобулинов, высокий уровень циркулирущих иммунных комплексов, снижение уровня комплемента крови.

Обязательным при постановке диагноза гломерулонефрита является его этиологическая верификация в связи с потенциальной возможностью в ряде случаев проведения этиотропной терапии. Следует отметить, что данный этап диагностики болезни может проводиться уже после всех предшествующих вследствие того, что зачастую состояние больного требует в первую очередь констатации гломерулонефрита и немедленного начала терапии.

К осложнениям гломерулонефрита относят развитие артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболии, гиповолемического криза, инфекционные осложнения, отек легкого, мозга, ретинопатию с нарушениями зрения, развитие острой и хронической сердечной недостаточности.

Примеры формулировки диагноза

1.Хронический гломерулонефрит. Мезангиопролиферативный вариант. Нефротическая форма. Хроническая почечная недостаточность II стадии.

2.Быстропрогрессирующий нефрит. Вариант с «полулуниями». Смешанная (нефротическигипертоническая) форма. Хроническая почечная недостаточность II стадия.

Дифференциальный диагноз следует проводить с рядом заболеваний в связи с возможностью принципиально различных терапевтических подходов. При гломерулонефрите с мочевым синдромом необходимо исключить пиелонефрит, подагрическую нефропатию; при гематурическом гломерулонефрите

-исключить урологическую патологию (туберкулез, опухоль, мочекаменную болезнь, опущение почки). Нефротический гломерулонефрит требует дифференциального диагноза с амилоидозом почек, волчаночным нефритом, тромбозом почечных вен.

При лечении больных гломерулонефритом необходимо решить следующие задачи:

1.Оценить, насколько велика вероятность прогрессировать гломерулонефрита, и оправдан ли риск применения активных терапевтических воздействий.

2.Добиться обратного развития поражения почек (по возможности — полного выздоровления).

3.Остановить или замедлить темп прогрессирования гломерулонефрита.

Обратное развитие почечного поражения может быть достигнуто путем этиологического подхода у некоторых больных: применение антибиотиков при постстрептококковом нефрите и инфекционном эндокардите; специфическое лечение сифилитического, малярийного, паратуберкулезного гломерулонефрита; удаление опухоли при паранеопластическом нефротическом синдроме; прекращение приема лекарственного препарата, вызвавшего гломерулонефрит; исключение аллергизирущих факторов.

Привести к обратному развитию почечного процесса, замедлению его прогрессирования могут методы патогенетической терапии: глюкокортикоиды, цитостатики, антикоагулянты, гипотензивные, ингибиторы АПФ, диуретики, плазмаферез. Назначение этих методов лечения показано в ситуациях, когда имеется высокая активность почечного процесса, а значит — высокий темп прогрессирования болезни.

Глюкокортикоиды обладают противовоспалительным и имму-нодепрессивным действием. Они способствуют перераспределению клеток воспаления и иммунной системы из кровотока в другие органы иммунной системы, что тормозит развитие воспалительной, локальной и системной иммунной реакций; подавляют продукцию многих медиаторов, участвующих в реализации и персистенции иммунного ответа и воспаления (цитокинов, метаболитов арахидо-новой кислоты и т.д.), снижают чувствительность к этим медиаторам воспалительных и иммунных клеток, которые являются для них мишенями. Степень противовоспалительной активности зависит от дозы и пути введения. При внутривенном введении в

высоких дозах ГК вызывают ряд реакций, которые не наблюдаются в обычных дозах: подавляют продукцию супероксидных ионов, цитокинов, изменяют химический состав базальной мембраны клубочка со снижением протеинурии. Показанием для назначения ГК при гломеруло-нефрите является выраженная активность почечного процесса, в частности нефротический синдром. Назначают преднизолон в дозе 1-2 мг/кг/сутки в течение 1-2 месяцев, после чего проводится медленное снижение дозы до поддерживающей. Для быстрого достижения эффекта используется внутривенное введение высоких доз метилпреднизолона («пульс-терапия») 0,5-1,5 г, всего 3-4 введения).

76

Из цитостатических препаратов применяют циклофосфамид и хлорбутин, которые являются алкилирующими соединениями. Главный механизм действия этих метаболитов - перекрестное связывание нуклеиновых кислот, что нарушает процесс транскрипции информации, необходимой для синтеза белка и клеточное деление.

Показаниями для назначения цитостатиков являются: высокая активность; нефротический синдром (особенно в сочетании с АГ); наличие стероиде-резистентности (отсутствие эффекта при длительном лечении высокими дозами ГК); выраженные побочные эффекты ГК; быстропрогрессирующий характер гломерулонефрита.

Прием циклофосфамида обычно начинают с 2-2,5 мг/кг/сутки; при тяжелом поражении почек (быстропрогрессирующем варианте гломерулонефрита) можно начинать с дозы 3,5-4 мг/кг/сутки. Цель терапии состоит в снижении числа лейкоцитов в периферической крови до 3,5 х 109 мл (не ниже 3,0 х 109 мл). В настоящее время используется введение препарата внутривенно в высоких дозах (800-1200 мг из расчета 0,5-2,0 г/м2 поверхности тела) 1 раз в месяц, что уменьшает частоту побочных эффектов со стороны мочевого пузыря. Об эффективности лечения можно судить не ранее 6 месяцев, при наличии признаков улучшения следует продолжать лечение еще 3 месяца.

Хлорбутин используется в дозе 0,1-0,2 мг/кг/сутки, действует медленнее, чем циклофосфан. При частом рецидивировании нефротического синдрома или стероидорезистентном

гломерулонефрите, развитии осложнений стероидной и цитостатической терапии возможно альтернативное лечение циклоспорином А. Препарат влияет на иммунный ответ, подавляя активность Т-хелперов в момент представления антигена, подавляет продукцию ИЛ-2, пролиферацию цитотоксических клеток и косвенно - активацию В-лимфоцитов. Назначают циклоспорин А в дозе 3-5 мг/кг. По достижении ремиссии препарат следует отменять постепенно (по 0,25 мг/кг через 2 недели).

В последние годы изучается применение новых селективных иммунодепрессантов - такролимуса и микофенолат-мофетила.

На неиммуные механизмы прогрессирования гломерулонефрита влияют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, гепарин, дипиридамол, гиполипидемические препарат.

Ингибиторы АПФ тормозят превращение малоактивного ангио-тензина I в ангиотензин П, тем самым оказывая антигипертензивное действие. Блокада ангиотензина II приводит: к расширению эфферентной артериолы и уменьшению внутриклубочковой гипертензии; торможению роста клеток и образования проколлагена, тем самым - снижению развития склероза клубочков и интерстиция, пролиферации мезангиальных и канальцевых клеток; антипротеи-нурическому эффекту. Сочетание этих многообразных эффектов приводит к тому, что ингибиторы АПФ при длительном применении тормозят прогрессирование гломерулонефрита. Поэтому для замедления прогрессирования заболевания эти препараты показаны всем больным гломерулонефритом, не имеющим противопоказаний к их назначению (гиперкалиемия, выраженная почечная недостаточность - креатинин плазмы - 600 мкмоль/л и выше; стенозы обеих почечных артерий).

Лечение начинают с небольших доз препарата с постепенным нарастанием до максимально переносимых. Эналаприл (Энап, «KRKA») 2,5-5 мг/сутки с увеличением до 10-20 мг/сутки; рами-прил (Хартил, «Egis») 2,5-5 мг 1 раз в сутки. Лечение проводят на фоне малосолевой диеты и при обязательном контроле креатинина и калия сыворотки крови. Оценить эффективность лечения можно через несколько месяцев.

Гепарин используется в связи с его способностью подавлять процессы внутрисосудистой, в том числе, внутригломерулярной коагуляции. Оказывает диуретическое и натрийуретическое действие вследствие подавления гепарином продукции альдостерона; обладает гипотензивным эффектом, связанным со стимуляцией высвобождения цГМФ и оксида азота, уменьшением выработки эндо-телина эндотелиальными и мезангиальными клетками почек. Восстанавливает утраченный отрицательный заряд базальный мембраны клубочка и обладает в связи с эти антипротеинурическим действием. Назначают в дозе 15000-40000 ед/сутки подкожно. Курс лечения 6-8 недель. В последнее время используются гепарины с низким молекулярным весом, которые не ингибируют тромбин и поэтому не имеют выраженной антикоагулянтной и геморрагической активности.

Дипиридамол оказывает антиагрегантное, антитромбоцитарное действие, стимулирует выработку в сосудистой стенке простацик-лина - мощного антиагреганта и вазодилататора. Уменьшает гематурию и протеинурию. Используется в больших дозах 225-600 мг/сутки.

Эффект гиполипидемических препаратов связан с уменьшением отложения липидов в ткани почек с последующим уменьшением пролиферации мезангиальных клеток, высвобождения факторов роста. Больным рекомендуется ограничение животных жиров, диета, обогащенная полиненасыщенными жирными кислотами. Из препаратов наиболее показано назначение статинов: симвастатин (Ва-зилип, «KRKA») в дозе 10-40 мг/сутки однократно перед сном; пра-вастатин 10-40 мг 1 раз в сутки; аторвастатин

77

(Аторис, «KRKA») в дозе 10-20 мг Препараты показаны больным нефротическим синдромом, сопровождающимся гиперлипидемией.

Профилактика гломерулонефритов заключается в предотвращении развития интеркуррентных инфекций, интоксикаций, переохлаждении.

Хронический пиелонефрит

Хронический пиелонефрит — неспецифический инфекционно-воспалителъный процесс, протекающий преимущественно в лоха-ночно-чашечной системе почки и ее тубулоинтерстщиальной зоне.

Этим подчеркивается закономерность сочетанного поражения указанных структур органа, обусловленная их анатомо-функциональным единством (прежде всего через форникальный аппарат почки) и путями распространения в нем инфекции. В последнее время проявляется тенденция видеть место пиелонефрита среди тубулоинтерстициальных нефритов, вызываемых инфекционными агентами, рассматривать термины «пиелонефрит» и «инфекционный тубулоинтерстициальный нефрит» как синонимы.

Пиелонефрит оценивается как самое частое заболевание почек и как второе по частоте заболевание человека (после инфекций органов дыхательной системы). Первая часть этой оценки действительно подтверждается многочисленными исследованиями, вторая не имеет пока достаточно убедительных эпидемиологических данных, особенно в сравнительном аспекте.

Основным этиологическим фактором является бактериальная инвазия лоханки, чашечек и паренхимы почки и связанная с местным действием бактерий ответная воспалительная реакция в виде очагово-деструктивных и очагово-гранулематозных процессов с исходом в рубцевание почечной ткани. При хронизации болезни происходит распространение поражение на все структуры почки с приобретением черт «нефрита в широком понимании этого термина» (Е. М. Тареев). Наступает прогрессирующее сморщивание почки и почечная недостаточность вплоть до уремии и уремической смерти. Все это свидетельствует о том, что пиелонефрит - самостоятельная нозологическая форма с только ей присущими морфогенезом и патогенезом.

Наиболее частыми возбудителями пиелонефрита являются бактерии, имеющие отношение к микрофлоре кишечника человека. Так, кишечная палочка (Escherichia coli), энтерококки (Enterobacter spp.) являются облигатной флорой кишечника и вызывают около 80% всех первичных острых инфекций мочевых путей. Гемолитический вариант кишечной палочки, протей (Proteus spp.), клебсиел-ла (Klebsiella spp.), золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) и синегнойная палочка (Pseudomonas aeroginosa)

относятся к факультативной флоре, встречающейся преимущественно при дисбак-териозе кишечника. При осложненных пиелонефритах частота высеваемости кишечной палочки снижается, чаще

встречаются протей, синегнойная палочка, клебсиелла, грибы (преимущественно кандиды).

Весьма часто в посевах мочи выявляются ассоциации возбудителей, среди которых одним из видов оказывается, как правило, кишечная палочка. В течение заболевания возможны заражения новыми видами и смена возбудителей, особенно в стационарных условиях урологического, акушерскогинекологического и реаниматологического отделений. При этом заболевание нередко приобретает упорность течения и склонность к более частому развитию гнойных осложнений.

Однако не во всех случаях пиелонефрита удается выделить возбудителя заболевания. Примерно в 15% случаев его не удается обнаружить обычными способами ни в посевах мочи, ни в посевах почечной ткани, взятой во время операции. Это давало даже повод говорить о возможности существования безмикробных форм пиелонефрита, отводить инфекции лишь роль пускового фактора. Однако исследования, особенно интенсивно проводившиеся в 70-х годах, доказали возможность трансформации возбудителей пиелонефрита в своеобразные, лишенные клеточных стенок L-формы, которые сохраняли патогенные свойства и обладали устойчивостью к обычным видам антибактериальной терапии. Для своего выявления эти формы требовали сложных диагностических сред и методов. Нестабильные L-формы при благоприятных условиях могут реверсировать в исходный вид и поддерживать воспалительный процесс, а ассоциации микоплазм с бактериальными формами возбудителей усиливать тяжесть течения пиелонефрита.

При этом даже возможность присоединения иммунного (аутоиммунного) тубулоинтерстициального компонента как этапа патогенеза пиелонефрита, что особенно активно обсуждается в последнее время, в том числе и в связи с расширяющимся спектром, обнаруживаемых при нем аутоантител к различным канальцевым структурам, не меняет ведущей роли инфекционновоспалительной сущности этой болезни.

Выделяют первичный пиелонефрит, возникающий в изначально неизменных почках и мочевых путях, и вторичный, или обструк-тивный - на фоне изначально измененных почек или мочевых путей.

78

Однако за последнее время понятие об обструкции мочевых путей претерпело существенные изменения и стало более емким. Оно объединяет сейчас представления не только о механических препятствиях току мочи, но и о динамических, или, как их еще называют, функциональных, нарушениях деятельности мочевых путей, их гиперили гипокинезии, дистонии, также нарушающих нормальный пассаж мочи.

Внедрение в клиническую практику все более совершенных методов обследования больных, позволяющих оценивать состояние мочевых путей не только в статике, но и в динамике, осуществлять более точный и динамичный контроль за системной и почечной гемодинамикой, прижизненно изучать морфологию почек, дает возможность чаще выявлять изменения, предшествующие возникновению пиелонефрита. Выявление обструктивных процессов, лежащих в генезе пиелонефрита, приближается почти к 100% случаев. Можно говорить о том, что нет ни одной формы этой болезни, при которой исходно не страдала бы уродинамика. Экспериментальные данные также свидетельствуют, что без предварительного нарушения уродинамики или почечной гемодинамики пиелонефритиче-ский процесс не возникает и наиболее важная роль в его возникновении принадлежит обструкции мочевых путей.

Таким образом, понятие о первичности или вторичности пиелонефрита теряет под собой почву, пиелонефрит все более четко предстает как вторичный процесс в патогенетической цепочке, что, не ставит под сомнение его нозологическую самостоятельность.

Понятия о необструктивном и обструктивном пиелонефрите продолжают сохранять свою клиническую значимость, однако несут несколько иную смысловую нагрузку. В первом случае речь, как правило, идет лишь об отсутствии механической обструкции мочевых путей, при этом не исключается, более того, предполагается наличие динамических нарушений процесса мочевыведения. Этот вариант пиелонефрита чаще ассоциируется с гематогенным, гораздо более редким, путем инфицирования почек, метастатическим поражением их в рамках системных инфекций, сепсиса, наслоением инфекции на исходно имевшие место другие нефропатии, нарушившие почечную гемодинамику. Во втором случае констатируется обструкция мочевых путей - механическая или функциональная, а генез пиелонефрита чаще ассоциируется с восходящим, уриногенным, путем инфицирования почек, с повышением внутрилоханочного давления, с инфицированными рефлюксами.

Склинических позиций, в классификационные схемы пиелонефрита вносится понятие о характере течения процесса (острая или хроническая форма пиелонефрита; некоторые авторы выделяют рецидивирующую форму) и его распространенности (односторонний или двусторонний).

Сэпидемиологической точки зрения наиболее четко очерчиваются три группы населения, в наибольшей мере, оказывающиеся подверженными риску развития этого заболевания - девочки раннего возраста, беременные женщины и родильницы, лица пожилого и старческого возраста. Соответственно этому некоторые авторы выделяют среди этих групп населения пиелонефрит девочек, геста-ционный пиелонефрит и старческий пиелонефрит.

В настоящее время хорошо известно, что заболеваемость пиелонефритом имеет три возрастных пика, сцепленных с полом.

Первый пик приходится на раннее детство (до 3 лет). Распространенность пиелонефрита в детской популяции, по данным разных авторов, колеблется от 7,3 до 27,5 на 1000 при уточнении диагнозов

внефрологических стационарах, в то время как частота его по обращаемости составляет лишь около 5 на 1000. Отмечается значительное преобладание девочек над мальчиками, в среднем 8:1. Существенное значение в преобладающей заболеваемости пиелонефритом девочек имеют особенности строения женской мочеполовой сферы. Близость наружного отверстия мочеиспускательного канала к анальному отверстию и влагалищу, малая длина и относительно большой диаметр женской уретры, своеобразная вращательная гидродинамика струи мочи в ней относительно легко допускают как микробную колонизацию уретры, так и проникновение инфекции в мочевой пузырь. В связи с этим особое значение для девочек раннего возраста имеет правильность гигиенического ухода за ними, прежде всего в период пеленания, предупреждающего возникновение бактериурии - основного фактора риска развития пиелонефрита.

Путь проникновения инфекции в почки в детском возрасте практически всегда уриногенный, а одним из основных его этапов является развитие цистита (также почти исключительно женского заболевания). Острый цистит в большинстве случаев сопровождается возникновением пузырномочеточникового рефлюкса (обратного тока мочи), становящегося следующим этапом реализации этого пути инфицирования почек. Многие случаи пузырно-мочеточниковых рефлюксов у женщин являются вторичными по отношению к инфекции мочевого пузыря, так как последняя часто сопровождается нарушением замыкательной функции устьев мочеточников. Антифизиологический ток мочи на более высоких уровнях определяется как мочеточниково-лоханочный рефлюкс и лоха-ночно-почечный рефлюкс, последний подразделяется на пиеловенозный рефлюкс (если обратный ток мочи осуществляется в венозную форникальную систему почки) и на пиелотубулярный рефлюкс (при токе мочи в канальцевую систему почки). Известно, что лоха-ночно-почечные рефлюксы наиболее легко возникают в сложных

79

чашечках почек, расположенных в области полюсов органов. При этом для их возникновения оказывается достаточным даже небольшое и относительно медленное повышение внутрилоханочного давления. Этим объясняется факт обнаружения наибольших Рубцовых изменений, как правило, в полюсах пиелонефритических почек. Важное значение в возникновении пузырно-мочеточниковых рефлюксов у детей имеет нейрогенная дисфункция мочеточников. Считается, что пузырно-мочеточниковый рефлюкс является ответственным за 70-75% случаев пиелонефрита у детей.

Начавшийся у девочек в раннем возрасте пиелонефрит, как правило, принимает латентную форму течения, тянется годами и десятилетиями, обостряясь в периоды полового созревания, в начале половой жизни, во время беременности или после родов.

Второй пик заболеваемости пиелонефритом приходится на наиболее активный репродуктивный возраст (18-30 лет). Заболеваемость в этой популяции населения оценивается в 0,82-1,46 на 1000. Сохраняется также преобладание женщин над мужчинами в среднем 7:1.

Основной фактор риска развития пиелонефрита - бактериурия выявляется в среднем у 1% незамужних женщин и у 6-7% замужних. Есть данные о значительном повышении степени бактериурии у женщин после полового акта, хорошо известна частота циститов и пиелонефритов так называемого «медового» месяца, что подчеркивает особую значимость для женщин гигиены половой жизни.

Большая часть заболеваний пиелонефритом женщин этой популяции связана с беременностью

иродами. Высказывается мнение, что 60-70% всех случаев пиелонефрита у женщин детородного возраста возникают впервые во время беременности. Особое значение в генезе гестационного пиелонефрита придается двум факторам: изменению во время беременности гормонального баланса с увеличением количественного содержания эстрогенов и изменением их соотношения, и механическому воздействию беременной матки на мочевые пути.

Установлено, что к 13-й неделе беременности в крови женщин резко, почти в 20 раз, возрастает содержание эстрадиола. К этому же времени значительно, хотя и менее резко, возрастает содержание прогестерона и кортикостероидных гормонов. Подобный гормональный всплеск через воздействие на рецепторный аппарат мочевыводящих путей приводит к гипотонии и дискинезии чашечно-лоханочной системы почки и мочеточников. Нарушение уродинамики верхних мочевых путей, по механизму обратной связи, влечет за собой нарушения гемодинамики почки с падением кортикального почечного кровотока и флебостазом в медуллярной области, что в свою очередь усугубляет гемодинамику верхних мочевых путей

иусиливает их функциональные нарушения. Подобные гормональные нарушения ведут также к снижению тонуса мочевого пузыря, увеличению его емкости и даже возникновению пузырно-мочеточникового рефлюкса. Резко выраженная индивидуальность гормональных колебаний по триместрам беременности и их влияние на рецепторную активность мочевых путей объясняют, по-видимому, тот факт, что гестационный пиелонефрит возникает далеко не у всех женщин.

Таким образом, беременность является своего рода фактором риска развития пиелонефрита, особенно если она протекает на фоне исходно имевшейся бактериурии. При сложении этих факторов риска пиелонефрит развивается в десятки раз чаще, чем на фоне каждого из них, отдельно взятого. По многочисленным наблюдениям, пиелонефрит развивается у 20% беременных женщин с нелеченой бактериурией.

Другим важным фактором, способствующим развитию пиелонефрита у женщин, является наличие у них гинекологических заболеваний воспалительной или опухолевой природы. Цистит и пиелонефрит находят у 15-55% женщин, перенесших гинекологические операции. Частота пиелонефрита у женщин с воспалительными и доброкачественными опухолевыми процессами в гениталиях достигает 36%, а эти изменения зачастую являются и источником инфекции и фактором, нарушающим уродинамику в генезе пиелонефрита. При этом путь инфицирования почек в этих случаях может быть как восходящим, уриногенным, так и гематогенным, особенно в случаях, не сопровождающихся циститом или пузырномочеточниковым реф люксом.

Третий пик заболеваемости пиелонефритом приходится на пожилой и старческий возраст и характеризуется прогрессирующим увеличением заболеваемости мужчин. При этом, начиная с 60-летнего возраста, соотношение болеющих им женщин и мужчин постепенно выравнивается, а затем, с 80-летнего возраста начинают преобладать мужчины. Это связано, прежде всего, с прогрессирующим снижением функциональной активности предстательной железы у мужчин, уменьшением защищенности их мочевых путей, в том числе и за счет падения секреции спермина, лизоцима, термостабильного низкомолекулярного антиинфекционного фактора, и нарастанием, с другой стороны, частоты гипертрофических и опухолевых процессов в простате, ведущих к нарушению уродинами-ки.

Аденома и рак предстательной железы, простатит, везикулит составляют основную группу факторов, предрасполагающих у мужчин к развитию пиелонефрита. Вторую группу факторов составляют рак мочевого пузыря и прямой кишки, сдавление мочеточников опухолью, периуретрит, следующей по частоте является мочекаменная болезнь. В последнее время все большее значение среди факторов,

80