Клинические лекции по факультетской терапии 2ч

разлагает мочевину до углекислого газа, сохраняющего меченый углерод. Углекислый газ с кровотоком доставляется в легкие и выводится с выдыхаемым воздухом. Пациент делает выдох в специальную пробирку-контейнер, и пробу воздуха направляют на анализ. Изотоп 13С не радиоактивен, может быть количественно определен с помощью газового масс-спектрометра или инфракрасного либо лазерного оборудования. Данный тест может быть использован при эпидемиологических исследованиях больших контингентов населения. Его чувствительность достигает 99%, а специфичность - 98%. Выполняется в течение 45 минут и результат можно получить в течение 24 часов.

Быстрый уреазный тест используется в качестве скринингового метода во время проведения эндоскопического исследования и позволяет получить результаты в течение часа. При инкубации биоптата в течении 24 часов чувствительность теста увеличивается. Биоптат желудка инкубируется в агаровой среде, содержащей мочевину. При наличии в биоптате Helicobacter pylori его уреаза превращает мочевину в аммиак, что изменяет рН среды и, следовательно, цвет индикатора.

Наиболее распространенным тестом серологической диагностики Helicobacter pylori остается непрямой иммуноферментный анализ, позволяющий при относительно небольших затратах выявлять иммуноглобулины классов М, G, А ко многим антигенам, которые покрывают клеточную стенку и жгутики бактерий. С помощью им-муноферментного анализа антитела выявляются у 85-95% больных. Данный метод также подходит для скриннингового обследования.

При оценке функционального состояния желудка в центре внимания клиницистов стоит интерес к его секреторной деятельности.

Можно выделить три группы методов определения кислотообразующей функции желудка: 1. В нутрижелудочковая рН-метрия (включая суточное мониторирование).

2.Фракционное исследование желудочного содержимого тонким зондом.

3.Беззондовые методы («Ацидотест», «Гастротест»). Последние из указанных в настоящее время не применяются из-за низкой информативности.

На сегодняшний день единственным методом оценки секреторной функции желудка является внутрижелудочная рН-метрия, в основе которой лежит определение концентрации ионов водорода в желудочном содержимом. Она проводится с использованием рН-зондов. При рН 1,9-0,9 делается заключение о повышенной секреторной функции (сильнокислый желудок), при рН 2,0-2,9 - о сохраненной секреторной функции (среднекислый желудок). Умеренно выраженная секреторная недостаточность характеризуется показателями рН 3,0-4,9, а выраженная соответственно 6,9-5,0. Ахлоргидрия ставится при уровне рН более 7,0.

Дифференцировать хронический гастрит приходится с язвенной болезнью, раком желудка. Кроме того, возникает необходимость дифференцировать возникающую клиническую симптоматику с функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Однако при соблюдении рекомендованных схем обследования диагноз как правило не вызывает затруднений.

Примеры формулировки диагноза

1.Хронический антральный гастрит типа В, ассоциированный с пилорическим геликобактериозом, с сохраненной функцией желудка, декомпенсированный, в фазе обострения.

2.Хронический гастрит типа А со сниженной секреторной функцией желудка в стадии

ремиссии.

Лечение гастрита типа В во многом сходно с таковым при язвенной болезни. Оно заключается

втом, что в период обострения назначается диета 1а, через 3-4 дня переходят к столу 16, через следующие 3-4 дня - к диете 1. В период затухания обострения диета должна быть полноценной, ограничиваются лишь поваренная соль, углеводы и экстрактивные вещества.

Диета № 1А. Все блюда употребляют в жидком виде или в виде желе. Больной получает пищу каждые 2-3 часа. Ограничено количество соли ниже физиологической нормы (до 6-8 г). Диета содержит 4-5 стаканов молока, супы молочные или слизистые (из круп или пшеничных отрубей) с маслом, яйца всмятку или в виде парового омлета, кисели и желе ягодные, фруктовые и молочные. 50 г сахара. Все другие пищевые продукты запрещается.

Диета № 1Б. К меню диеты 1А добавляют 50-70 г белых сухарей, мясные или рыбные кнели или мясное суфле, протертые белые каши с маслом, протертые супы из круп. Поваренная соль до 10 г. Сохраняется принцип частого и дробного питания.

Диета № 1. Исключаются продукты, обладающие сильным со-когонным действием и содержащие грубую растительную клетчатку. Сохраняется принцип частого и дробного питания. Поваренная соль вводится в нормальных количествах. Разрешается слабый чай с молоком, сливки, вода с лимоном и сахаром, белые сухари, печенье, бисквит, творог, яйца всмятку, паровые омлеты, мясо вареное, нежирное, рыба вареная, паровые котлеты, отварная курица, каши с маслом и молоком, макароны, зелень и овощи в измельченном виде, сладкие ягоды, сладкие фрукты.

31

При повышенной секреторной и моторно-эвакуаторной функции желудка назначают холинолитические, спазмолитические и гангли-облокирующие средства (атропин, платифиллин, спазмолитин, бен-зогексоний) в комбинации с антацидами и препаратами, стимулирующими регенераторные процессы.

Антациды подразделяют на две основные группы:

-всасывающиеся (быстродействующие): жженая магнезия, ви-калин, викаир;

-невсасывающиеся (медленнодействующие): альмагель, маалокс, фосфолюгель, сукральфат. Всасывающиеся антациды увеличивают буферную емкость желудочного содержимого.

Результатом их действия является не только связывание ионов водорода, но и защелачивание антрального отдела, что приводит к высвобождению гастрина и стимуляции секреции соляной кислоты. Вследствие этого всасывающиеся антациды можно применять только эпизодически и в качестве симптоматических средств.

Невсасывающиеся комбинированные алюминий - и магнийсодержащие антациды являются высокоэффективными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний. Гидроксид магния предупреждает высвобождение пепсина, а гидрооксид алюминия адсорбирует пепсин, желчные кислоты, изолецитин, оказывает цитопротективное действие за счет повышения секреции простагландин Е2, увеличивает тонус нижнего эзофагеального сфинктера. Указанные вещества способны образовывать на поврежденной ткани защитную пленку, усиливая защитные возможности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и способствуя качественному улучшению процессов рубцевания.

Впериод обострения основу терапии составляют антибактериальные средства, с помощью которых достигается эрадикация микроорганизма из слизистой желудка. Наиболее эффективными признаются антибиотики пенициллиновой группы: ампициллин, окса-циллин, амоксициллин. Применяются также тетрациклин, макроли-ды последней генерации (кларитромицин), цефалоспорины, фтор-хинолоны (ципрофлоксацин). Из синтетических антибактериальных препаратов - метронидазол.

Дня лечения хронического гастрита типа В применяются антисекреторные средства - ингибиторы Нг-гистаминовых рецепторов: ранитидин, фамотидин; а также ингибиторы протонной помпы: омепразол (Ультоп, «KRKA»), эзомепразол, лансопразол, рабепра-зол.

Ингибиторы Нг-гистаминовых рецепторов избирательно блокируют соответствующие рецепторы обкладочных клеток желудка, ингибируют базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты.

Ингибиторы протонной помпы обладают высокой липофильностью, легко проникают в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где накапливаются и активируются при кислом значении рН. Ингибируют Н+К+ - АТФазу секреторной мембраны париетальных клеток (протоновый насос), прекращая выход ионов водорода в полость желудка и блокируют заключительную стадию секреции соляной кислоты, снижая уровень базальной и стимулированной секреции.

Рекомендованы семи- и десятидневные схемы лечения.

Одна из семидневных схем включает назначение ранитидин висмут цитрата (400 мг 2 раза в сутки) в сочетании с кларитроми-цином (Фромилид, «KRKA») 250 мг 2 раза в сутки или тетрациклином 500 мг 2 раза в сутки, или амоксициллином (Хиконцил, «KRKA») 1000 мг 2 раза в сутки и метронидазолом 500 мг 2 раза в сутки.

Другая схема предусматривает назначение омепразола (Ультоп, «KRKA») 20 мг 2 раза в сутки

всочетании с кларитромицином (Фромилид, «KRKA») 250 мг 2 раза в сутки (или тетрациклином 500 мг 2 раза в сутки, или амоксициллином 1000 мг 2 раза в сутки) и метронидазолом 500 мг 2 раза в сутки.

Третья - назначение фамотидина (20 мг 2 раза в сутки) или ранитидина (150 мг 2 раза в сутки) в сочетании с висмута трикалия дицитратом (денол) 240 мг 2 раза в сутки или вентрисолом – 240 мг 2 раза в сутки и тетрациклина 500 мг 2 раза в сутки или амокси-циллина 1000 мг 2 раза в сутки.

Всостав десятидневной схемы входят ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) или фамотидин (20 мг 2 раза в сутки), или омепразол (Уль-топ, «KRKA», 20 мг 2 раза в сутки) в сочетании с калиевой солью двузамещенного цитрата висмута (108 мг 5 раз в сутки с едой), тетрациклином (250 мг 5 раз в сутки с едой) и метранидазолом (200 мг 5 раз в сутки с едой).

Калиевая соль двузамещенного цитрата висмута, тетрациклин и метронидазол входят в состав комбинированного препарата гастростат.

Показано также лечение минеральными водами. Назначают гидрокарбонатно-сульфатные воды с высоким содержанием кальция. Пить воду нужно быстро во избежание раздражения слизистой желудка за 1 час до еды. При этом вода, быстро поступая из желудка в кишечник, будет тормозить секрецию желудочного сока.

Вфазе обострения гастрита типа А необходимо ограничить употребление жирных сортов мяса и рыбы, тугоплавких животных жиров, жареного картофеля, блинов, консервированных продуктов, копченостей, пряностей. Молоко заменяется свежими кисломолочными продуктами (простокваша, кефир,

32

творог). Ограничиваются свежий и черный хлеб, сдобные изделия из теста, сливки, сметана, ' капуста, виноград, который вызывает газообразование в кишечнике.

Антихолинергические и антацидные средства при гастрите типа А не назначаются. При наличии болевого и диспептического синдромов хороший эффект достигается при пероральном или парентеральном приеме метоклопрамида, домперидона. Метоклопрамид уменьшает также желудочнопищеводный рефлюкс, ускоряет опорожнение желудку и повышает сопротивляемость слизистой к повреждениям. Нормализует моторику желудка домперидон, который блокирует центральные и периферические допаминовые рецепторы, тем самым, увеличивая продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки и повышая тонус нижнего пищеводного сфинктера. Этот препарат действует мягче, чем церукал, реже дает побочные эффекты.

С заместительной целью в фазу ремиссии употребляют препараты соляной кислоты и пепсина: натуральный желудочный сок, 3% раствор соляной кислоты, ацидинпепсин, пепсидил.

Для улучшения трофики слизистой используются средства, которые усиливают микроциркуляцию, синтез белка и репаративные процессы: препараты никотиновой кислоты, витамины группы В и С внутрь и в инъекциях.

В стадии стихающего обострения можно применять методы физиотерапии, лечение минеральными водами. Вне обострения заболевания больным рекомендуется санаторно-курортное лечение. Назначают хлоридные и хлоридно-гидрокарбонатные натриевые воды (Ессентуки № 4, № 7, Арзни). Пить воду необходимо небольшими глотками медленно за 10-15 минут до еды.

При лечении гастрита типа С протекающего с нарушениями моторики, дуоденогастральным и гастроэзофагальным рефлюкса-ми, показано назначение метоклопрамида и домперидона. С целью нейтрализации агрессивного действия желчи назначают фосфалю-гель, который кроме антацидного действия адсорбирует желчные кислоты и имеет обволакивающее действие. Хорошим цитопротективным действием обладает сукральфат. Сукральфат в кислой среде желудка распадается на алюминий и сульфат сахарозы. Первый денатурирует белки слизи, второй - соединяется с ними, фиксируется на некротических массах язвенного поражения, на воспаленной слизистой, образуя защитную пленку, которая является барьером для действия пепсина, соляной кислоты и забрасываемой желчи. Сукральфат адсорбирует желчные кислоты, продукты жизнедеятельности микрофлоры, уменьшает местный воспалительный процесс. К пленкообразующим цитопротекторам относится и висмута трикалия дицитрат (де-нол), который, кроме того, обладает антигеликобактерной активностью.

Цитопротекторное действие имеет диосмектит. Препарат природного происхождения, оказывает адсорбирующее действие. Стабилизирует слизистый барьер, образует поливалентные связи с гликопротеидами слизи, увеличивает количество слизи, улучшает ее гастропротективные свойства (в отношении ионов водорода соляной кислоты, желчных солей, микроорганизмов и их токсинов). Обладает селективными сорбционными свойствами, адсорбирует находящиеся в просвете ЖКТ бактерии, вирусы.

Наиболее эффективные цитопротекторы синтетические аналоги простагландинов (мизопростол). Эти препараты связываются с рецепторами простагландина Е париетальных клеток и снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию, стимулируют репарационные процессы.

Профилактика хронического гастрита заключается в организации рационального питания, исключении факторов риска и возможно более раннем начале лечения.

Хронические гепатиты

Хронические гепатиты — гетерогенная группа воспалительных заболеваний печеночной паренхимы, характеризующихся лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрацией печени и некрозом гепатоцитов, длительностью более 6 месяцев.

Хронический гепатит - самая распространенная патология печени с тенденцией к росту заболеваемости. В России и странах СНГ заболеваемость хроническими гепатитами В и С в последнее время растет бурными темпами. Так, в 1999 г. в России заболеваемость хроническим гепатитом С достигла 94 на 100 тыс. населения - один из самых высоких показателей в мире, а распространенность хронического гепатита В составила примерно 7%.

Этиология. Острый вирусный гепатит считается важнейшим этиологическим фактором хронического гепатита. Вирусные гепатиты - группа острых инфекционных заболеваний человека, которые вызываются различными гепатотропными вирусами, имеют разнообразные механизмы передачи и разные исходы. Эти заболевания объединяет то, что все они протекают циклически, и центральное место в клинической картине занимает поражение печени. В настоящее время известно 5 вирусов, являющихся причиной развития хронических гепатитов (вирусы гепатита В, С, D, а также, идентифицированные в последние годы - G и TTV, передающиеся парентеральным путем).

33

Вирусные гепатиты являются одной из сложнейших общемедицинских проблем, поскольку имеют широкое распространение и серьезные исходы. Так, часто после перенесенной острой формы болезни формируется хронический гепатит (особенно при гепатите С), в последующем возможно развитие цирроза печени. Доказана также этиологическая связь между первичной гепатоцеллюлярной карциномой и вирусами гепатитов В и С. Учитывая это, а также значительный рост заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в последние годы в России, проблема вирусных гепатитов выступает на первый план.

Гепатит В, одна из форм сывороточного гепатита, приводит к хроническому гепатиту в 5-10% случаев. Это ДНК-содержащий вирус. Инфекция гепатоцита вирусом гепатита В сопровождается продукцией различных вирусных антигенов. Вирус состоит из нуклеокапсида, в котором находится ядерный антиген вируса гепатита В (HBcAg), окруженного белковой оболочкой, содержащей поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg). Ранее его называли «австралийским антигеном». HBsAg продуцируется всегда в избытке. Его титры в крови наиболее велики при здоровом носительстве, менее велики при хроническом неактивном гепатите и наиболее низки при хроническом активном гепатите, т.е. они не коррелируют с активностью хронического гепатита и формой поражения печени. HBcAg не циркулирует в свободном состоянии, но может присутствовать в клетках печени, где происходит активная репликация вируса (размножение вируса в клетках хозяина). В ходе нее в гладкий эндоплазматический ретикулум попадает синтезируемый крупный белок, который впоследствии выделяется в кровь в виде HBeAg. Обычно его выявляют в сыворотке в период активной репликации вируса. Основные пути передачи гепатита В через кровь, половой, перинатальный.

Существуют мутанты вирусного гепатита В - его генетические варианты, отличающиеся по нуклеотидным последовательностям ДНК. У больных, инфицированных мутантным штаммом, наблюдаются более высокие темпы прогресснрования болезни, чаще, чем в случаях заражения «диким» гепатитом В, формируется цирроз печени. Кроме того, эти пациенты хуже поддаются лечению препаратами интерферона.

Вирус гепатита D - мелкий сферический агент, состоящий из генома (РНК) и белка, кодирующего синтез специфического д-антигена (HDAg). Уникальность вируса гепатита D (8-частицы) состоит в том, что он дефектен и его репликация зависит от наличия вируса-помощника - вируса гепатита В. Репродукция вируса гепатита D и реализация его патогенных свойств осуществляется лишь в организме, инфицированном вирусом гепатита В. Внешняя оболочка 8-частицы представлена поверхностным антигеном вируса гепатита В - HBsAg. В связи с этим носители HBsAg и больные хроническим гепатитом В имеют повышенный риск инфицирования 5-вирусом. Вирус гепатита D обладает, вероятно, прямым цитопатическим действием. Угроза хронизации возникает приблизительно с такой же частотой, как и при остром гепатите В без 8-агента.

Вирус гепатита С принадлежит к семейству Flaviridae. Существует 6 генотипов и более 100 субтипов вируса гепатита С. Геном вируса представлен одноцепочечной линейной РНК, отличительной особенностью его является генетическая неоднородность, обусловленная быстрой замещаемостью нуклеотидов. В результате изменчивости генома внутри одного генотипа образуется большое число мутантных, генетически отличающихся друг от друга вариантов вируса - «квазивидов» вируса гепатита С, которые циркулируют в организме хозяина. С наличием «квазивидов» связывают ускользание вируса от иммунного ответа, длительную персистенцию вируса гепатита С в организме человека и формирование хронического гепатита, а также устойчивость к интерферонотерапии.

Из неинфекционных хронических гепатитов следует выделить, прежде всего, аутоиммунный

гепатит.

Выделяют три его типа, в зависимости от вида аутоантител, обнаруживаемых у больных. Первый тип заболевания характеризуется наличием антинуклеарных аутоантител и/или аутоантител к гладким мышцам, второй тип - аутоантителами к микросомам печени или почек, третий тип - аутоантителами к растворимому печеночному антигену и печеночно-панкреатическому антигену.

Причины развития хронического аутоиммунного гепатита до конца не выяснены. Примерно в 71% случаев он встречается у молодых женщин. Как правило, эта форма хронического гепатита развивается на фоне других иммунных заболеваний (аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, болезнь Грейвса).

В структуре заболеваемости хроническим гепатитом на аутоиммунные формы приходится 20 %

случаев.

За последнее время вскрыты более детальные механизмы повреждения печени при алкоголизме. В связи с потреблением наркотиков и различных токсических веществ, особенно лицами молодого возраста, возник новый вид патологии - печень наркоманов. Морфологическая картина печени у большинства наркоманов соответствует таковой при хроническом активном гепатите, вызванном не только гепатотоксическим влиянием самого наркотического средства, но во многих случаях вирусом самого

34

гепатита В в отдельности или в сочетании с вирусом гепатита С. У токсикоманов же морфологические изменения в печени чаще всего соответствуют таковым при хроническом неактивном гепатите.

Гепатотропные яды оказывают либо прямое повреждающее действие на клетки печени (четыреххлористый углерод, фосфор), либо опосредованное (тетрациклин, метотрексат, 6-меркаптопурин, ад бледной поганки и алкилированные метаболические стероиды), изменяя метаболические процессы в гепатоцитах или нарушая секрецию желчи. В настоящее время известно более 200 потенциально гепатотоксических лекарственных препаратов. Они вызывают повреждение печени обычно з средних дозах, и их токсичность возрастает с увеличением дозы. К ним относятся, например, такие препараты, как фенобарбитал, препараты железа, оксифенисатин (слабительное), метиддофа (допегит), триметоприм, флуклоксацил, тубазид, галотан (фторотан), тетрациклин, 6-меркаптопурин, метотрексат.

Эпидемиология вирусных гепатитов определяется, прежде всего, устойчивостью вируса во внешней среде и способом передачи инфекции.

Вирусный гепатит В отличается очень высокой устойчивостью к различным физическим и химическим факторам, не погибает под действием практически всех дезинфицирующих средств и консервантов крови. Инактивация его наступает при автоклавировании в течение 30 мин, сухожаровой стерилизации, прогревании (60°С в течение 10 ч) или кипячении не менее 30 мин.

Основным источником заражения являются носители HBsAg, больные хроническим и, значительно реже, острым вирусным гепатитом В. HBsAg обнаруживается в крови, моче, слюне, желчи, слезах, фекалиях, грудном молоке, вагинальном секрете, сперме, спинномозговой жидкости, крови пуповины. Однако реальную эпидемиологическую опасность представляют кровь, сперма и слюна, так как в других жидкостях концентрация вируса невелика. Острый вирусный гепатит В - антропонозная инфекция с кровоконтактным механизмом передачи вируса. Распространение вируса возможно естественными путями (перинатально от беременной женщины, больной острым гепатитом или носительницы HBsAg, к плоду или новорожденному; при половых контактах; при реализации кровяных контактов в быту).

Искусственные пути передачи инфекции создаются при лечебно-диагностических манипуляциях, проводимых в лечебно-профилактических учреждениях и сопровождающихся нарушением целостности кожных покровов и слизистых (инъекции, стоматологические процедуры, гинекологические и гастроэнтерологические обследования и т.д.), если медицинский инструментарий недостаточно хорошо обработан; при переливаниях крови и ее компонентов, если они содержат вирус гепатита В; при иглоукалывании, татуировке, выполнении ритуальных обрядов, проколе мочки уха, маникюре, косметических процедурах, выполняемых общими инструментами. Однако эпидемия парентеральных гепатитов (прежде всего В и С) в России в последние годы обусловлена катастрофическим увеличением числа лиц, использующих внутривенное введение наркотических средств.

Как уже отмечалось необходимым условием инфицирования вирусом гепатита D и его репликации является присутствие у данного больного вируса гепатита В. Гепатит D развивается либо у хронических носителей вируса В, инфицированных вирусом гепатита D (суперинфекция), либо при одновременном заражении обоими вирусами. Пути передачи через кровь, половой. Острый гепатит с 6- агентом (коинфекция) развивается в случаях одновременного инфицирования вирусом гепатита В и 5- вирусом.

Наблюдаемая в последние годы эпидемия гепатита С в России обусловлена резким ростом числа лиц, практикующих внутривенное введение наркотических препаратов. Распространение вируса гепатита С естественными путями (от матери к плоду, половым путем) происходит гораздо менее интенсивно, чем при гепатите В, так как концентрация вируса в крови, сперме и других биологических субстратах существенно ниже.

Установлено, что острый посттрансфузионный гепатит, вызванный вирусом С, приводит к развитию хронического гепатита приблизительно в 80% случаев, а в 20% случаев заканчивается развитием цирроза печени. Наркоманы и токсикоманы относятся к группе риска в отношении возникновения гепатита С.

Группа американских ученых из Редвуда, Атланты и Бетуды сообщили в 1995 году о выделении нового вируса гепатита G (HGV). Новый вирус относится к семейству Flavivirus. Это РНКсодержащий вирус. Он выявлен у больных как острым, так и хроническим гепатитом. Гепатит G распространен в мире повсеместно и неравномерно. В России частота выявления вируса - от 2% в Москве до 8% в Якутии. HGV определялся достаточно часто (в 18-33% случаев) в сыворотке крови лиц, относимых к группам высокого риска из-за множественных гемотрансфузий и инъекций. Чаще этот возбудитель встречается в сочетании с гепатитами В, С и D -при острых гепатитах В и С вирус гепатита G удается определить в 24-37% соответственно, при этом его присутствие не отягощает течения гепатита В или С.

Учитывая, что хронический гепатит по своей сути представляет собой группу заболеваний различной этиологии, то при обсуждении вопроса о патогенезе этого состояния нельзя не учитывать причин, приведших к его развитию.

35

Прежде всего, возможны различные механизмы повреждения печени вирусной природы. Первый вариант - клиническая инфекция. Вирус проникает в клетку, где он освобождается

от белковой оболочки и повреждает клеточный цитоплазматический аппарат. В клетке синтезируется вирусный геном, и начинается размножение вируса. Вначале этот процесс идет внутри клетки, затем вирус выходит из клетки с повреждением самой клетки и ее гибелью. Это наиболее тяжелый вариант, так как идет образование большого количества антигенов, сопровождающееся гибелью собственных клеток и запуском иммунной реакции, носящей характер, как обычного иммунного ответа, так и образования большого числа аутоантигенов в связи с гибелью гепатоцитов. Таким образом, формируется аутоиммунный процесс.

Второй вариант заключается в персистенции инфекции. Вирус также проникает в клетку,

также освобождается от белковой оболочки, также происходит узурпация аппарата клетки, но при этом, наряду с делением частиц вируса и образованием новых, одновременно осуществляется и деление самой клетки. Особенностью процесса является сохранение вируса, а также его частиц, внутри клетки. То же наблюдается при делении клетки: в каждой дочерней клетке оказываются частицы вируса, а выход, как в первом варианте, осуществляется только из отдельных клеток. Таким образом, этот вариант связан с образованием меньшего количества антигена, он идет с гораздо менее выраженной аутоиммунной реакцией. Острота таких процессов гораздо меньшая.

Третий вариант – латентная инфекция. Также происходит проникновение вируса в клетку, освобождение от белковой оболочки, включение генома вируса в ядро. Далее сама клетка при своем делении копирует и себя, и вирус. Образуется большое количество клеток печени или любого другого органа, куда проник вирус, с сохранением вируса в клетке. Такое латентное течение при гепатитах встречается очень часто. Оно может быть неопределенно долгим, латентным, и только на каком-то этапе происходит «взрыв», активация размножения вируса и выброс, т. е. на данном этапе этот вариант становится идентичен первому.

Все названные варианты имеют место при развитии всех этиологических форм хронического

гепатита.

Кроме того, при хроническом гепатите С происходят жировая дистрофия гепатоцитов, стеатоз, поражение желчных протоков. Эти повреждения возникают за счет того, что главный белок нуклеокап-сида вируса вступает во взаимодействие с апопротеином Б в гепатоцитах, нарушая метаболизм липидов.

Следует отметить некоторые особенности иммунного ответа при развитии хронических гепатитов (особенно гепатита В).

Длительное время в качестве главной мишени для сенсибилизации Т-лимфоцитов, обусловливающих иммунный цитолиз вируссодержащих гепатоцитов, рассматривался HBsAg. В настоящее время основной мишенью иммунной агрессии при хроническом вирусном гепатите признан HBcAg, к которому направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов, а также антителозависимая В-клеточная активность. Иммунный цитолиз гепатоцитов при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии связан не только с наличием в них вирусных антигенов, но и с модификацией их под влиянием печеночных аутоантигенов. Таким образом, можно выделить два основных типа иммунных реакций при гепатите вирусной этиологии: клеточный и гуморальный.

1.Реакция клеточного иммунитета (4-й тип или реакция гиперчувствительности замедленного типа)

При взаимодействии Т-клеток с HBeAg или специфическими печеночными антигенами, образующимися при разрушении гепатоцита (вирус, лекарства, токсические вещества, алкоголь) происходит их специфическая дифференцировка и пролиферация. Более дифференцированные Т-клетки начинают синтезировать и секретировать активные вещества - лимфокины (медиаторы клеточного иммунитета). Лимфокины активно мобилизуют эффекторные клетки - макрофаги, которые накапливаются в местах антигенного раздражения. Наряду с этим Т-клетки, активированные антигеном, начинают быстро делиться, в результате чего образуются Т-хелперы и Т-супрессоры. Т-хелперы — регуляторные вспомогательные клетки, включающие В-лимфоциты в процесс выработки антител. Т-супрессоры.- регуляторные клетки, угнетающие выработку антител В-клетками и миграцию макрофагов. При активных формах гепатита понижается уровень Т-клеток, преимущественно за счет Т-супрессоров, активность Т-хелперов повышается.

2.Реакции гуморального иммунитета (3-й тип).

Иммунологические реакции этого типа являются результатом образования комплексов антиген-антитело, сопровождающегося активацией комплемента и привлечением клеток воспалительного экссудата. При хроническом активном гепатите обнаруживают ряд антител: антиядерные антитела, антитела к гладкой мускулатуре, антимитохондриальные, антитела к печеночно-специфическому липопротеину и антигенам мембраны печени. Антитела к гладкой мускулатуре реагируют с актином, который является составной

36

частью многих тканей человека: гладких и поперечнополосатых мио-фибрилл и контрактильных белков многих органов (печень, почки, щитовидная железа и т.д.). Это послужило основанием для создания концепции о развитии «аутоиммунного гепатита».

Патогенез алкогольного поражения печени включает несколько механизмов:

-повреждение мембран гепатоцитов из-за снижения содержания фосфатидилхолина (прямое разрушение липидного бислоя с инактивацией мембранных белков);

-поражение митохондрий метаболитом алкоголя - ацетальде-гидом с развитием кислородного

иэнергетического голодания гепатоцитов, вплоть до их гибели;

-нарушение митохондриальной утилизации триглицеридов, сопровождающееся отложением жира внутри клеток (мелкокапельная жировая дистрофия);

-нарушение окислительных процессов, приводящее к стимуляции свободнорадикального окисления липидов в условиях дефицита антиоксидантов и избытка ацетальдегида;

-аутоиммунные реакции (такие же, как при вирусном и аутоиммунном гепатите), связанные с сенсибилизацией Т-лимфоцитов ацетальдегидом или гиалином и приводящие к усиленной пролиферации цитотоксических Т-лимфоцитов;

-воспаление, сопровождающееся синтезом и секрецией купфе-ровскими клетками ФНОα, ИЛ- 6 и ИЛ-8, которые подавляют митохондриальное дыхание и нарушают захват желчных кислот и секрецию желчных солей в желчные канальцы, вызывая холестаз.

При длительном приеме алкоголя эндотелиальные клетки трансформируются в фибробласты, продуцирующие коллаген; нарушается элиминация коллагена, что приводит в конечном итоге к фиброзу и циррозу. Немаловажную роль в фиброгенезе играет активация при гипоксии β - трансформирующего фактора роста и эпидермального фактора роста. Основными факторами риска алкогольного гепатита являются количество и продолжительность приема алкоголя. Морфологически при алкогольном гепатите наблюдаются баллонная и жировая дистрофия гепатоцитов. В цитоплазме гепатоцитов определяется алкогольный гиалин - тельца Меллори, обнаруживается перивенулярный и перисинусоидальный фиброз, очаговая инфильтрация долек нейтрофилами с явлениями некроза гепатоцитов в зоне инфильтрации. Инфильтрация и фибро-тические изменения наблюдаются также и в портальном тракте.

Ведущим фактором в патогенезе неалкогольного стеатогепатита является свободнорадикальное окисление (как и при алкогольном поражении печени).

Первичный неалкогольный стеатогепатит наблюдается в основном у женщин с ожирением, гипертриглицеридемией и сахарным диабетом второго типа.

Вторичный неалкогольный стеатогепатит развивается у лиц с этими болезнями на фоне наследственной патологии, приема лекарственных средств, нарушении всасывания, токсемии, хронического вирусного гепатита С (главным образом, вызванном HCV типа III) и других нарушений, приводящих к разобщению окисления и фосфорилирования.

Главная роль в патогенезе неалкогольного стеатогепатита отводится цитохрому Р450 2EI, индуцируемому в данном случае не алкоголем, а кетонами и/или свободными жирными кислотами, поступающими из пищи.

Морфологические изменения печени при хроническом гепатите характеризуются ее диффузным увеличением, капсула утолщается и приобретает белесоватый оттенок.

Микроскопически наблюдается умеренно выраженная воспалительная круглоклеточная инфильтрация в перипортальных зонах, коллагенизация внутридольковои стромы, пролиферация купферов-ских клеток. По мере прогрессирования процесса воспалительная инфильтрация распространяется внутрь печеночных долек с развитием очагового некроза гепатоцитов и начинающимся развитием фиброза. Портальный тракт, как правило, не поражается.

При неактивном гепатите морфология ткани печени практически не отличается от нормальной печеночной ткани. Печень слегка увеличена, уплотнена, имеет сероватый цвет.

При активном гепатите нарушается целостность гепатоцитарной пластинки, нарушается архитектоника, появляются некрозы, но узлов регенерации нет (предстадия цирроза). Печень всегда увеличена, имеет пестрый вид, неровную поверхность, острый край.

В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), дается следующая градация хронических гепатитов: В18 — Хронический вирусный гепатит:

В 18.0 — Хронический вирусный гепатит В с δ - агентом. 818.1 — Хронический вирусный гепатит В без δ - агента. 818.2 — Хронический вирусный гепатит С.

В 18.8 — Другие хронические вирусные гепатиты.

В 18.9 — Хронический вирусный гепатит неуточненный. К70.1 — Алкогольный гепатит:

37

К73 — Хронический гепатит, не классифицируемый в других рубриках:

К73.1 — Хронический лобулярный гепатит, не классифицируемый в других рубриках. К73.2 — Хронический активный гепатит, не классифицируемый в других рубриках. К73.8 — Другие хронические гепатиты, не классифицируемые в других рубриках. К73.9 — Хронический гепатит неуточненный.

Вширокой клинической практике в настоящее время используется классификация хронических гепатитов, разработанная Международной рабочей группой (IWP) и поддержанная Всемирным конгрессом гастроэнтерологов (WCOG) в Лос-Анджелесе в 1994 году. Конгрессом рекомендовано включение этиологической составляющей в диагноз хронического гепатита во всех возможных случаях.

Всоответствие с этой классификацией выделяют следующие формы хронических гепатитов:

1.Аутоиммунный гепатит - неразрешающийся, преимущественно перипорталышй гепатит (обычно с гипергаммаглобулинемией и тканевыми аутоантителами), который в большинстве случаев поддается иммуносупрессивной терапии.

2.Хронический гепатит В - воспалительное заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита В (HBV), длящееся 6 месяцев и более и способное привести к циррозу или быть ассоциированным

сциррозом.

Выражение «быть ассоциированным с циррозом» обозначает следующие возможности:

-хронический гепатит В присоединяется к уже имеющемуся циррозу другой этиологии;

-хронический гепатит В протекает параллельно с циррозом од-

ноименной природы и определяет степень активности процесса (не стадию!).

3.Хронический гепатит D - воспалительное заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита D (HDV) в сочетании с HBV-инфекцией, длящееся 6 месяцев и более и способное привести к циррозу или быть ассоциированным с ним.

4.Хронический гепатит С - воспалительное заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита С, длящееся 6 месяцев и более и способное привести к циррозу или быть ассоциированным с ним.

5.Хронический вирусный гепатит, не характеризуемый иным образом - воспалительное заболевание печени, длящееся 6 месяцев и более и вызываемое не идентифицированным или неизвестным вирусом.

6.Хронический гепатит, не классифицируемый как вирусный или как аутоиммунный -

воспалительное заболевание печени, длящееся 6 месяцев и более, которое имеет черты вирусного и/или аутоиммунного гепатита, но при котором невозможно ясно установить вирусный или аутоиммунный этиологический фактор.

7.Хронический лекарственный гепатит - воспалительное заболевание печени, длящееся 6 месяцев и более, обусловленное побочным действием лекарственного препарата. В основе действия лекарственного препарата могут лежать: 1) прямое токсическое действие препарата или его метаболитов; 2) реакция идиосинкразии к препарату или его метаболиту. Реакция идиосинкразии проявляется или метаболическими расстройствами, или иммуноаллергическим ответом.

К данной классификации позднее были добавлены «новые» формы: алкогольный стеатогепатит

инеалкогольный стеатогепатит.

В зависимости от степени активности различают активный и неактивный хронический гепатит. Выделяют три степени активности хронического активного гепатита:

-минимальная;

-умеренная;

-тяжелая.

Под степенью активности гепатита понимают совокупность клинических данных, уровень аминотрансфераз и результаты гистологического исследования биоптатов печени.

При умеренной активности ведущими являются астеноневротический синдром, болевой, умеренная гипергаммаглобулинемия (не более 30%), гипоальбуминемия, гипохолестеринемия, небольшое повышение аминотрансфераз (больше нормы в 2 раза).

При высокой активности процесса наблюдается тяжелое, быстропрогрессирующее течение, выраженная астенизация, рецидивирующая желтуха, геморрагический синдром, синдром гиперспленизма, нередко присоединяются системные проявления. Значительно нарушены функции печени, гипергаммаглобулинемия свыше 30%, тимоловая проба повышена в 5 раз, аланинаминотрансфераза увеличена более чем в 3 раза, гипербилирубинемия. Нарушен иммунологический гомеостаз.

Клиническая картина хронического гепатита обусловлена в первую очередь активность процесса. Можно выделить несколько основных синдромов, характерных для этого заболевания.

Астеновегетативный синдром: слабость, выраженная утомляемость, плохая работоспособность, нервозность, плохое настроение, резкое похудание от 2-3 до 5-10 кг.

38

Боль в области печени - частый симптом болезни. Болевой синдром может быть от незначительного до весьма интенсивного. Боль чаще ноющая, постоянная, усиливающаяся после незначительной физической нагрузки. Ее появление связывают с выраженной воспалительной инфильтрацией в соединительной ткани (богатой нервами), в портальной, перипортальной зонах и особенно в капсуле печени.

Диспепсический синдром редко достигает значительной выраженности, но постоянная, мучительная тошнота, усиливающаяся при приеме пищи и лекарств, сопровождает обострение у большинства больных. Данный синдром связывают с нарушением дезинток-сикационной функции печени и сочетанным повреждением поджелудочной железы.

Синдром холестаза выражается приходящим кожным зудом, ахоличным стулом, моча - темнокоричневого цвета. Биохимические проявления связаны с повышением уровня билирубина, холестерина, щелочной фосфатазы (за счет ее печеночной фракции), у глутамилтрансферазы, 5-нуклеотидазы, лейцинаминопептидазы сыворотки крови. В основе гиперферментемии лежит усиление синтеза мембраносвязанных ферментов под влиянием желчных кислот. Из-за нарушения всасывания жиров в кишечнике больные могут быть истощены. У больных со стеатореей возникает дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, К). Спонтанные переломы могут возникать в результате остеопороза, вызванного дефицитом витамина D.

Гепатоспленомегалия проявляется анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией. Цитолитический синдром (с признаками печеночно-клеточной недостаточности).

Клинические признаки: снижение массы тела, лихорадка, желтуха, геморрагический диатез, изменение ЦНС, печеночный запах, внепеченочные знаки («печеночный язык», «печеночные ладони», «сосудистые звездочки», изменение ногтей, оволосения, гинекомастия). Лабораторные признаки: снижение в сыворотке крови уровня альбуминов, протромбина, холестерина, 5 и 7 факторов свертывания крови. Отмечается повышение содержания билирубина, аланин - и аспартатаминотрансферазы, нарушение дезинтоксикационной функции печени.

Паренхиматозная желтуха в своем развитии проходит три стадии:

1.В гепатоцитах происходит образование прямого билирубина, который с желчью поступает в тонкий кишечник, где образуется уробилиноген. Последний частично всасывается в кровь и транспортируется к клеткам печени, но не дезактивируется в них. В крови и моче - уробилиноген.

2.В гепатоцитах происходит образование прямого билирубина из непрямого. Однако воспалительный процесс приводит к венозной гиперемии, в результате чего лопаются венозные капилляры

исообщаются с желчными капиллярами. Желчь попадает в кровь. В крови прямой билирубин, желчные кислоты, холестерин. Моча темного цвета, пенистая. Кал частично окрашен.

3.Поражение гепатоцитов приводит к тому, что они не в состоянии конъюгировать непрямой билирубин. Кроме того, в результате венозного полнокровия лопаются венозные капилляры. Однако часть непрямого билирубина все-таки переходит в прямой. В крови непрямой, прямой билирубин, холестерин, желчные кислоты. Моча темная, пенистая. Кал обесцвечен.

Геморрагический синдром клинически проявляется кровоточивостью десен, носовыми кровотечениями, кожными геморрагиями, а лабораторно - уменьшением количества и изменением функциональных свойств тромбоцитов, уменьшением синтеза факторов свертывания крови (2,5,7).

Мезенхимально-еоспалительный синдром клинически проявляется лихорадкой, артралгиями, васкулитами, спленомегалией, лимфаденопатией, а лабораторно - повышением уровня γ-глобулинов, изменение осадочных проб, повышение уровня иммуноглобулинов классов А, М, G, появлением LEклеток, неспецифических антител к ДНК, неисчерченным гладкомышечным волокнам, митохондриям и т.д., снижением титра комплемента.

В период обострения проявляется повторными эпизодами нерезкой желтухи, увеличением печени и рядом неспецифических симптомов. Печень обычно выступает на 5-7 см из-под края реберной дуги, умеренно плотная, край заострен, пальпация болезненна. Обострение обычно сопровождается следующими синдромами: астеновегетативный, диспепсический, геморрагический, холестаза, цитолитическим, болью в области печени. Среди проявлений мезенхимально-воспалительного синдрома обычно отмечается боль в суставах и мышцах с повышением температуры до субфебрильных цифр, при этом припухлости и деформаций суставов нет. Хронический активный гепатит может иметь непрерывно рецидивирующее течение или протекать с чередованием обострений я отчетливых клинических, а иногда и биохимических ремиссий. Аланинами-нотрансфераза повышается в 3 и более раз по сравнению с нормой.

Клиническая картина аутоиммунного гепатита в начальной стадии от таковых при вирусном гепатите. Периоды слабости, анорексии, темной мочи предшествуют интенсивной желтухе с повышением уровня билирубина от 100 до 300 мкмоль/л. Другой вариант начала аутоиммунного гепатита характеризуется внепеченочными проявлениями, лихорадкой. Причем заболевание на протяжении 1-5 лет ошибочно расценивается как СКВ, ревматизм, ревматоидный полиартрит, миокардит и др. Для данного

39

гепатита характерно наличие всех вышеперечисленных синдромов. Суставной синдром у большинства больных предшествует возникновению болезни, реже возникает на фоне поражения печени. Чаще поражаются крупные суставы конечностей, реже - позвоночника и еще реже — мелкие суставы кистей и стоп. Проявления варьируют от преходящих артралгий до поражения суставов, напоминающих ревматоидный артрит. Но стойких деформаций и анкилозов не наблюдается. В патогенезе суставных поражений существует 2 версии: 1),артрит обусловлен отложением иммунных комплексов, содержащих HBcAg; 2) прямое воздействие вируса на синовиальную оболочку. Кожный синдром отмечается в 17-36% случаев и представлен узловатой эритемой, псориазом, очаговой склеродермией, аллергическим капилляритом, язвенными поражениями, эритематозными пятнами, фотодерматозом, крапивницей, рецидивирующей пурпурой. Последняя чаще всего выявляется при данной форме гепатита. Легочный синдром бывает в 12,5% случаев. Чаще всего это фиброзирующий альвеолит, приводящий к развитию пневмофиброза, преимущественно средних и базальных отделов. Поражение сердца возникает редко и проявляется в виде миокардита с характерной для этого процесса клиникой и изменениями на ЭКГ. Может быть поражение серозных оболочек (плеврит, перикардит, перигепатит). У 10-13% больных наблюдается поражение щитовидной железы, которое проявляется тиреотоксикозом или микседемой. В ряде случаев имеет место мышечный синдром (миалгии и миопатии), обусловленный васкулитом мышечных сосудов. Часто выявляется поражение почек типа хронического гломерулонефрита или интерстициального нефрита. Поражение почек при аутоиммунном гепатите может приобретать ведущее значение и определять прогноз болезни. У большинства больных аутоиммунным гепатитом наблюдается непрерывное течение болезни от первых симптомов до летального исхода.

Симптоматика хронического неактивного гепатита гораздо менее яркая, чем при активном гепатите, поэтому нередко заболевание диагностируют много лет спустя после появления первых симптомов. Обычно наблюдаются астеновегетативный, диспепсический синдромы, желтуха и гепатомегалия. Желтуха отмечена у 9% больных, иктеричность склер - у 21%. Гепатомегалия незначительная. Чаще печень пальпируется у края реберной дуги. Боль в правом подреберье - самая частая жалоба больных неактивным гепатитом. Течение данного гепатита доброкачественное, заболевание не прогрессирует много лет. Аланинаминотрансфераза повышается у 20% больных не более чем в 2 раза по сравнению с нормой.

Диагностика включает в себя обязательные лабораторные исследования.

Однократно:

•Холестерин крови

•Амилаза крови

•Группа крови

•Резус-фактор

•Копрограмма

•Анализ кала на скрытую кровь

•Гистологическое исследование биоптата

•Цитологическое исследование биоптата

•Вирусные маркеры (HBsAg, HBeAg, антитела к вирусу гепатита В, С, А)

Двукратно:

•Общий анализ крови

•Ретикулоциты

•Тромбоциты

•Общий белок и белковые фракции

•Определение в сыворотке аланин - и аспартатаминотрансфераз

•Определение в сыворотке щелочной фосфатазы и γ-глюта-милтранспептидазы

•Общий анализ мочи

•Иммуноглобулины крови

Из обязательных инструментальных исследований можно выделить проводимые ультразвуковое исследование печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки.

Дополнительные исследования проводятся по показаниям в зависимости от предполагаемого заболевания. Они включают следующие определения:

•Мочевая кислота

•Медь крови, калий и натрий крови.

•Антигладкомышечные, антимитохондриальные и антинуклеарные антитела (если исследования на вирусные маркеры отрицательные и имеется подозрение на аутоиммунный гепатит и первичный билиарный цирроз печени)

•Ферритам крови

40