При різних метаболічних станах

Ензими

Активність при

травленні вуглеводів

голодуванні та діабеті

Індуктор

Репресор

Активатор

Інгібітор

Глікогеноліз, гліколіз, окиснення пірувату

Глікогенсинтаза



↓

Інсулін, гл-6-ф

Глюкагон

Гексокіназа

Гл-6-ф

Глюкокіназа



↓

Інсулін

Глюкагон

Фосфофрукто-кіназа



↓

Інсулін

Глюкагон

5’АМФ, фр-6-ф, фр-2,6-диф, Фн

Цитрат, АТФ, глюкагон

Піруваткіназа



↓

Інсулін, фруктоза

Глюкагон

Інсулін, фр-1,6-диф

АТФ, аланін, глюкагон, норадреналін

Піруват-дегідрогеназа



↓

КоА, НАД+, інсулін, АДФ, піруват

Ацетил-КоА, НАДН, АТФ

Глюконеогенез

Піруват-карбоксилаза

↓



Глюкокор-тикоїди, глюкагон, адреналін

Інсулін

Ацетил-КоА

АДФ

Фосфоенол-піруваткарбо-ксикіназа

↓



Глюкокор-тикоїди, глюкагон, адреналін

Інсулін

Глюкагон ?

Глюкозо-6-фосфатаза

↓



Глюкокор-тикоїди, глюкагон, адреналін

Інсулін

Примітка: гл-6-ф – глюкозо-6-фосфат, фр-6-ф – фруктозо-6-фосфат, фр-2,6-диф – фруктозо-2,6-дифосфат, фр-1,6-диф – фруктозо-1,6-дифосфат

На другу добу голодування досягається максимальна швидкість глюконеогенезу з амінокислот і гліцерину, наслідком чого є синтез у печінці  100 г глюкози на добу. Це досягається не тільки шляхом фосфорилування піруваткінази та зниженням швидкості гліколізу, але і шляхом індукції синтезу ферментів глюконеогенезу: фосфоенолпіруваткарбоксикінази, фруктозо-1,6-дифосфатази й глюкозо-6-фосфатази. Крім того, синтез фосфоенолпіруваткарбоксикінази при тривалому голодуванні індукується кортизолом, проте це відбувається в результаті включення іншого механізму дії, характерного для стероїдних гормонів.

Слід зазначити, що при голодуванні глюкоза не використовується м’язовими та жировими клітинами, оскільки вона не може проникати туди за відсутності інсуліну. У такий спосіб глюкоза зберігається для постачання мозку та інших глюкозозалежних клітин. крім глюкози в період голодування в якості джерела енергії головний мозок і інші тканини використовують кетонові тіла.

Під час тривалої фізичної роботи першочерговим джерелом глюкози для м’язів служить глікоген м’язів, а вже потім – глюкоза крові. Відомо, що 100 г глікогену можуть забезпечити біг людини впродовж  15 хвилин, а запаси глікогену в м’язах після вживання вуглеводної їжі досягають 200 – 300 г.

4.7.2. Нейро-гормональна регуляція обміну вуглеводів. Найпростішою формою регуляції рівня глюкози в крові є гомеостатична функція печінки. Проте, у процесі еволюції виробилися потужні нервові та ендокринні механізми, здатні впливати на використання глюкози різними тканинами та органами. Узгоджена дія гормонів (інсулін, глюкагон, адреналін, глюкокортикоїди, соматотропін, тироксин і трийодтиронін) зумовлює регуляцію гомеостазу глюкози за різних умов (зміни раціону та періодичності харчування, фізичного навантаження тощо). Ця скоординованість спрямована, головним чином, на наступне:

• запобігання надмірному зростанню концентрації глюкози в крові після вживання їжі;

• відкладання глікогену про запас і його використання в проміжках між вживанням їжі;

• постачання глюкозою м’язів, потреба котрих в енергії зростає при виконанні фізичних навантажень;

• постачання глюкозою клітин, які при голодуванні в якості джерела енергії використовують переважно глюкозу (нервові клітини, еритроцити, мозкова частина нирок, сім’яники тощо).

При аналізі гормональної ланки регуляції вуглеводного обміну слід виділити той факт, що єдиним із вище перелічених гормонів, який має чітко виражену гіпоглікемічну дію є інсулін. Всі решта гормонів підвищують рівень глюкози у крові, тобто є контрінсулярними.

Інсулін – поліпептид, який складається з двох поліпептидних ланцюгів. Ланцюг А містить 21 амінокислотний залишок, а ланцюг В – 30. Обидва ланцюги з’єднуються за допомогою двох дисульфідних містків. Цей гормон може існувати в кількох формах: мономера, димера та гексамера, остання стабілізується цинком, який зв’язується з залишками Гіс в 10-ому положенні ланцюга В всіх шести субодиниць. Біосинтез інсуліну включає утворення двох неактивних попередників (препроінсуліну та проінсуліну), які в результаті послідовного протеолізу перетворюються на активний гормон. Руйнування інсуліну відбувається під впливом ферменту інсулінази в печінці та, меншою мірою, у нирках.

Дія інсуліну розпочинається зі зв’язування його зі специфічним глікопротеїновим рецептором на поверхні клітини-мішені. Рецептори інсуліну знаходяться майже у всіх типах клітин, але найбільше їх у гепатоцитах і клітинах жирової тканини. Клітини з різною кількістю рецепторів по-різному реагують на однакову концентрацію гормона. Інсуліновий рецептор (ІР) постійно синтезується та руйнується. При високій концентрації інсуліну в плазмі крові, наприклад, при ожирінні, кількість інсулінових рецепторів може зменшуватися і тоді клітини-мішені стають менш чутливими до інсуліну, що може бути однією з причин виникнення цукрового діабету ІІ типу (інсулінонезалежного). Рецептор інсуліну володіє тирозинкіназною активністю. Стимульоване інсуліном автофосфорилування -субодиниці ІР за залишками тирозину призводить до фосфорилування інших внутрішньоклітинних білків – субстратів інсулінового рецептора (ІРС). Відомо кілька таких субстратів: ІРС-1, ІРС-2 тощо, але ключову роль у формуванні реакції-відповіді на інсуліновий сигнал відіграє ІРС-1. Це фосфопротеїн, який складається 1200 амінокислотних залишків. При стимуляції інсуліном ступінь фосфорилування ІРС-1 збільшується, що надає йому можливості з’єднуватися з іншими цитозольними білками. Це призводить до запуску кількох сигнальних шляхів, які являють собою каскад реакцій активування специфічних протеїнкіназ. У результаті відбувається фосфорилування ферментів і факторів транскрипції, що лежать в основі численних ефектів інсуліну.

Ефекти інсуліну можуть виявлятися впродовж кількох секунд і хвилин (транспорт речовин, фосфорилування-дефосфорилування білків, активування та інгібування ферментів, синтез РНК) або через кілька годин (синтез ДНК, білків, ріст клітин).

Синтез і секреція інсуліну не є спряженими процесами, оскільки синтез гормону стимулює глюкоза, а секреція - це Са²⁺-залежний процес, який при дефіциті кальцію знижується навіть за умов високої концентрації глюкози.

Інсулін стимулює утилізацію глюкози клітинами різними шляхами: 50 % глюкози використовується в процесі гліколізу, 30 – 40 % перетворюється на жири, а близько 10 % накопичується в формі глікогену.

Вплив інсуліну на метаболізм глюкози здійснюється шляхом впливу на активність ключових ферментів обміну вуглеводів (табл. 4.7).

Таблиця 4.7. Вплив інсуліну на ключові ензими метаболізму вуглеводів

Печінка	М’язи	Жирова тканина
Активування
Фосфодіестераза Фосфофруктокіназа Піруваткіназа Піруватдегідрогеназний комплекс Фосфатаза глікогенсинтази та глікогенфосфорилази Ацетил-КоА-карбоксилаза	Фосфодіестераза Фосфофруктокіназа Піруваткіназа Піруватдегідрогеназний комплекс Фосфатаза глікогенсинтази	Фосфофруктокіназа Піруваткіназа Ацетил-КоА-карбоксилаза
Індукція
Глюкокіназа Цитратліаза Піруваткіназа Ацетил-КоА-карбоксилаза Глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа		Гліцеральдегідфосфат-3-дегідрогеназа
Репресія
Фосфоенолпіруваткарбоксикіназа

До контрінсулярних гормонів належать глюкагон, адреналін, глюкокортикоїди, тироксин, трийодтиронін і соматотропін. Механізм їх дії та основні ефекти представлені в таблиці 4.8.

Таблиця 4.8. Гормональна регуляція метаболізму вуглеводів

Гормон, місце його синтезу	Будова	Механізм передачі сигналу	Сигнал для секреції	Органи-мішені	Вплив на метаболізм вуглеводів у клітинах-мішенях
Інсулін, β- клітини підшлункової залози	Білок	Через мембранні рецептори	↑ Концентрація глюкози в крові	Печінка	↑ Синтез глікогену ↓ Глюконеогенез
				М’язи	↑Синтез глікогену ↑ Транспорт глюкози в клітину
				Жирова тканина	↑ Синтез жирів із глюкози ↑ Транспорт глюкози в клітину
Глюкагон, α- клітини підшлункової залози	Пептид	Через мембранні рецептори	↓ Концентрація глюкози в крові	Печінка, жирова тканина	↑ Розпад глікогену ↑ Глюконеогенез
Адреналін, мозковий шар надниркових залоз	Похідне тирозину	Через мембранні рецептори	Сигнал ЦНС	Печінка, м’язи, жирова тканина	↑Розпад глікогену
Кортизол, кірковий шар надниркових залоз	Стероїд	Через плазматичні мембрани	Концентрація глюкози в крові, опосередкована кортикотропіном	Печінка	↑ Глюконеогенез Індукція синтезу ферментів глюконеогенезу і катаболізму амінокислот
Тироксин і трийодтиронін, щитоподібна залоза	Похідні тирозину	Через мембранні рецептори та плазматичні мембрани		Печінка, жирова тканина	↑ розпад глікогену
				М’язи	↑ Використання глюкози
Соматотропін, аденогіпофіз	Пептид	Через плазматичні мембрани		Жирова тканина	↑ Транспорт глюкози в клітину (первинний, короткотривалий ефект)
				Печінка	↑ Глюконеогенез (вторинний, тривалий ефект)

Поряд з опосередкованою дією на рівень глюкози у крові, ЦНС здійснює і пряму дію. Зниження концентрації глюкози в крові (3,30 – 1,39 ммоль/л) призводить до рефлекторного збудження відповідних гіпоталамічних центрів, імпульси від яких по нервових шляхах досягають печінки. У результаті цього частина глікогену печінки розпадається з утворенням глюкози. Коли концентрація глюкози крові повертається до норми, імпульси, які йдуть від ЦНС, слабшають і розпад глікогену припиняється.

Отже, за рахунок контролю з боку ЦНС і ендокринної системи у крові автоматично підтримується постійний рівень глюкози, здійснюється саморегуляція на різних рівнях. Так, наприклад, кров з надлишком вмісту глюкози, досягаючи підшлункової залози, безпосередньо стимулює виділення інсуліну. Останній посилює поглинання глюкози тканинами, використання її на синтез глікогену, у результаті чого концентрація глюкози повертається до норми.

Інколи порушення координованої співпраці ендокринних залоз може спричинювати зміни рівня глюкози в крові. Так, найчастіше причиною гіпоглікемії є зниження функцій тих ендокринних залоз, які за умов норми забезпечують зростання рівня глюкози в крові. Гіпоглікемія виникає при пухлинах чи гіперплазії клітин острівців підшлункової залози внаслідок посиленої продукції інсуліну -клітинами, гіпофункції надниркових залоз (адісоновій хворобі) і аденогіпофіза (гіпофізарній кахексії). Вона може розвиватися при тяжких ураженнях нервової системи та органів травного тракту (печінки, шлунка та кишок), а в ранньому дитячому віці – при спадкових порушеннях обміну вуглеводів (галактоземії, непереносимості фруктози, деяких типах глікогенозів). Інколи зниження рівня глюкози спостерігають у жінок під час вагітності та лактації. Крім того гіпоглікемія може бути викликана тривалим застосуванням -гангліоблокаторів і споживанням значної кількості алкоголю.

Підвищена концентрація глюкози в крові (гіперглікемія) внаслідок споживання вуглеводної їжі (аліментарна гіперглікемія) та стресу (емоційна гіперглікемія) швидко повертається до норми. Стійка гіперглікемія розвивається при цукровому діабеті, який виникає внаслідок недостатнього синтезу інсуліну підшлунковою залозою, надлишковій секреції гормону росту аденогіпофізом, глюкокортикоїдів наднирковими залозами. Ураження нервової системи, порушення мозкового кровообігу та захворювання печінки теж можуть супроводжуватися зростанням рівня глюкози в крові.

Стійка гіперглікемія супроводжується появою глюкози в сечі – глюкозуріє. Оскільки клітини проксимальних канальців втрачають здатність реабсорбувати глюкозу з первинної сечі. Зазвичай цей симптом є ознакою порушення вуглеводного обміну при цукровому діабеті, рідше зустрічається глюкозурія ниркового походження, пов’язана з недостатністю резорбції глюкози в ниркових канальцях. Як тимчасове явище глюкозурія може виникати при деяких інфекційних і нервових захворюваннях, після нападів епілепсії, струсу мозку. Отруєння морфіном, стрихніном, хлороформом теж супроводжується появою глюкози в сечі. Слід також пам’ятати про глюкозурію аліментарного та емоційного походження та глюкозурію вагітних.