Занятие 16

Тема занятия:Семинар. Иммунитет. Т- и В-системы иммунитета. Кооперация клеток в ходе иммунного ответа. Иммунологическая память. Иммунологическая толерантность.  Гиперчувствительность немедленного и замедленного типов. Иммунопатология. Иммунодефицитные состояния. Болезни иммунных комплексов. Аутоиммунные состояния.  Медицинские биологические препараты и осложнения при их   применении. Выполнение тестовых заданий по иммунологии.

Учебная цель занятия: Обобщить знания  по теоретическим вопросам современной иммунологии.

Задачи занятия: Изучить механизмы реакций гиперчувствительности немедленного и замедленного типов. Ознакомиться с  иммунобиологическими препаратами и осложнениями при их применении.

Иммунная система

Иммунная система организма – это совокупность органов, тканей и клеток, обеспечивающих поддержание антигенного гомеостаза (постоянства) организма путем распознавания и элиминации чужеродных антигенов. Функцию иммунной системы выполняют лимфоидные органы и ткани.

Центральными органами иммунной системы являются костный мозг и тимус. К периферическим органам иммунной системы относятся селезенка, лимфатические узлы и скопления лимфоидной ткани, расположенные в слизистых оболочках и коже.

Клетки иммунной системы:

1. Иммунокомпетентные клетки – лимфоциты. Лимфоциты способны к распознаванию антигена и специфическому ответу на антигенный стимул;

2. Антигенпредставляющие клетки (АПК) – макрофаги и дендритные клетки – способны распознавать и поглощать чужеродные антигены,  перерабатывать и представлять их иммунокомпетентным клеткам;

3. Клетки антиген-неспецифической резистентности – нейтрофилы, эозинофилы и базофилы – способны фагоцитировать инородные частицы. Эти клетки являются одним из факторов неспецифической защиты, однако в очаге воспаления они выделяют специфические белковые молекулы – цитокины, которые привлекают в очаг воспаления иммунокомпетентные клетки и активируют их.

  Лимфоциты образуют две популяции – Т- и В-лимфоцитов, которые различаются по набору рецепторов, находящихся на их поверхности, и выполняют различные функции.

1. Т-лимфоциты – проходят созревание в тимусе и выполняют функцию клеточного звена иммунитета. Т-лимфоциты распознают клетки, несущие чужеродные антигены, и уничтожают их после непосредственного контакта (атаки), а также выполняют функцию регуляции иммунного ответа.

2. В-лимфоциты – у млекопитающих созревание В-лимфоцитов  происходит в костном мозге. В-лимфоциты ответственны за гуморальное звено иммунитета – продукцию антител. После антигенного стимула В-лимфоцит превращается в лимфобласт – клетку, способную к делению. Часть лимфобластов  дифференцируется в В-лимфоциты памяти, другая часть превращается в плазматические клетки, которые осуществляют продукцию антител.

Основные феномены иммунитета

1. Специфичность – иммунный ответ развивается только на тот антиген, который его индуцировал.

2. Иммунологическая память – способность иммунной системы запоминать антигены, с которыми уже приходилось встречаться и при повторной встрече отвечать на антигенный стимул более активно и быстро.

3. Иммунологическая толерантность – «терпимость» к собственным антигенам.

4. Реакции гиперчувствительности – способность к гиперэргическим реакциям на антигенный стимул, приводящим к повреждению собственных тканей.

Клеточная кооперация в ходе иммунного ответа

Взаимодействие клеток в ходе иммунного ответа происходит по следующей схеме: 1) Макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты осуществляют поглощение антигена, его процессинг и презентацию. 2) Т-хелперы после распознавания презентированного антигена активируются и начинают продукцию цитокинов. В зависимости от состава  продуцируемых цитокинов Т-хелперы делятся на две субпопуляции: Тх 1 и Тх 2. Тх 1 стимулируют клеточное звено иммунитета – цитотоксические CD8 – лимфоциты. Тх 2 стимулируют гуморальное звено иммунитета – В-лимфоциты.

Иммунопатология

К нарушениям иммунитета относятся:

1. Реакции гиперчувствительности;

2. Аутоиммунные реакции;

3. Иммунодефицитные состояния.

Реакции гиперчувствительности.

Выделяют 4 типа реакций гиперчувствительности (классификация Джелла и Кумбса).

1. реакции 1–го типа – анафилактические;

2. реакции 2-го типа – цитотоксические;

3. реакции 3-го типа – «болезни иммунных комплексов»;

4. реакции 4-го типа – опосредованные клетками.

В реакциях 1,2,3-го типов участвуют антитела. При повторном контакте с антигеном эти реакции развиваются очень быстро, поэтому они получили название   «реакции гиперчувствительности немедленного типа». Реакции 4-го типа, проявляющиеся относительно поздно после повторного введения антигена, называются  «реакциями гиперчувствительности замедленного типа».

1.Реакция гиперчувствительности (РГЧ) 1-го типа. К данным реакциям гиперчувствительности относят атопические реакции (бронхиальная астма, сенная лихорадка, крапивница, пищевая аллергия, аллергический ринит и конъюнктивит) и анафилактический шок.Аллергены: лекарственные вещества, гетерологичная сыворотка, пыльца растений, фекалии микроклещей пыли, пищевые продукты (яйца, молоко, крабы, рыба и др).Диагностика: постановка кожных проб.Лечение: гипосенсибилизация – подкожное введение возрастающих доз аллергена, в результате чего происходит нарастание синтеза IgG к соответсвующему аллергену.Профилактика: исключение контакта с аллергеном; при необходимости введения гетерологичной лечебной сыворотки – ее дробное введение по Безредке. Назначение антигистаминных препаратов.

2. РГЧ 2-го типа.К данным реакциям  относят цитотоксические реакции с участием IgG  и комплемента. Наблюдаются в случае, если антитела реагируют с антигеном, находящимся на клеточной мембране. При этом к образовавшемуся комплексу присоединяется комплемент, последние фракции которого (С5-С9) называются перфоринами. Белковые молекулы этих фракций встраиваются в клеточную мембрану, образуя крупную пору, через которую в клетку поступает вода. В результате происходит лизис клетки. Этот тип гиперчувствительности может развиться при длительном применении лекарственных преператов, способных адсорбироваться на эритроцитах и других клетках. Примером РГЧ 2-го типа является гемолитическая болезнь новорожденных при резус-конфликте (ретикулоцитоз).

3. РГЧ 3-го типа. Механизм данных реакций связан с образованием большого количества иммунных комплексов при поступлении в организм избыточного количества чужеродного белка.Сывороточная болезнь развивается при введении лечебных или профилактических гетерологичных сывороток. В результате временного дефицита комплемента происходит отложение малых иммунных комплексов в стенках сосудов, суставах, почечных клубочках. После восполнения дефицита комплемента  он фиксируется на малых иммунных комплексах (МИК), находящихся в тканях. К образовавшимся в результате этого большим иммунным комплексам  (БИК) мигрируют макрофаги, которые поглощают БИК и выделяют цитокины, вызывающие воспалительную реакцию. Результатом РГЧ 3-го типа является развитие сывороточной болезни, проявлениями которой являются васкулит, артрит и гломерулонефрит.Феномена Артюса. В отличие от сывороточной болезни, феномен Артюса – это бурная местная воспалительная реакция, которая сопровождается некрозом тканей в месте введения антигена. Обязательным условием для развития реакции Артюса является предварительная сенсибилизация организма данным антигеном (чужеродным белком) и наличие в сыворотке крови высокой концентрации антител к этому антигену.

4. РГЧ 4-го типа. Данные реакций  происходят с участием цитотоксических лимфоцитов. Существуют 3 формы РГЧ 4-го типа: контактная, туберкулиновая и гранулематозная.

1. Контактная гиперчувствительность характеризуется экзематозной реакцией в месте воздействия антигена. Сенсибилизация организма происходит, как правило соединениями никеля, хрома, веществами, входящими в состав моющих средств, т.е гаптенами. Основными АПК при контактной гиперчувствительности являются дендритные клетки кожи – клетки Лангерганса. Реакция контактной гиперчувствительности протекает в 2 стадии: сенсибилизации и проявления. Период сенсибилизации длится около 2-х недель. Гаптен, проникнув в кожу, соединяется с белком. Этот комплекс поглощают дендритные клетки, которые впоследствии презентируют гаптен-белковый комплекс Т-лимфоцитам. В сенсибилизированном организме после повторного контакта с антигеном в течение 48-72 часов происходит миграция Т-лимфоцитов к месту контакта с антигеном и развивается местная воспалительная реакция.

2. Гиперчувствительность туберкулинового типа.  Туберкулин – это фильтрат убитой культуры туберкулезной палочки, содержащий бактериальные антигены. Впервые был получен Р.Кохом. Реакция гиперчувствительности на туберкулин возникает только у лиц, в организме которых присутствуют живые возбудители туберкулеза.  После внутрикожного введения туберкулина  к месту введения  мигрируют моноциты и сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые выделяют  цитокины  (ФНО-альфа и бета). Цитокины повышают проницаемость сосудистой стенки и в месте введения туберкулина образуется воспалительный инфильтрат, который достигает максимальных размеров через 48 часов.

3. Гранулематозная гиперчувствительность. Гранулематозные реакции развиваются  в тех случаях, когда инфекционный агент остается жизнеспособным в макрофагах (туберкулез, и проказа, бруцеллез). Активированный макрофаг, внутри которого находятся живые возбудители, трансформируется в  эпителиоидную клетку, которая активно продуцирует цитокины - ФНО. Эпителиоидные клетки сливаются друг с другом, образуя гигантские клетки Пирогова-Лангганса. В центре гранулемы располагаются эпителиоидные клетки, клетки Пирогова-Лангганса и макрофаги. Центр гранулемы окружают Т-лимфоциты. Кнаружи от Т-лимфоцитов находится зона пролиферирующих фибробластов, которые отграничивают зону воспаления от здоровых тканей.

Аутоиммунные ревкции

Аутоиммунные заболевания могут возникать: 1. При поступлении в кровоток антигенов физиологически изолированных (забарьерных) органов и тканей, к которым отсутствует иммунологическая толерантность: антигены ЦНС, хрусталика, яичка (симпатическая офтальмия, аутоиммунный орхит). 2. При попадании в организм перекрестно-реагирующих антигенов, обладающих способностью нарушать состояние толерантности: антигены стрептококков имеют сходство с антигенами эндокарда, миокарда и почечных клубочков. 3. При нарушениях механизмов иммунологической толерантности – появление аутоантител к рецепторам: -инсулинозависимый диабет (2 типа) – аутоантитела блокируют рецепторы для инсулина. -зокачественная миастения – аутоантитела блокируют ацетилхолиновые рецепторы. 4.Лекарственно-индуцируемые аутоиммунные заболевания: гемолитическая анемия, гранулоцитопения, тормбоцитопения – появление антител к лекарственному препарату (гаптену), молекулы которого фиксируются на клетках.

Иммунодефицитные состояния

Иммунодефициты– врожденные или приобретенные нарушения иммунного ответа, проявляющиеся потерей способности к защите от инфекционных или онкологических заболеваний. Выделяют первичные и вторичные иммунодефициты. Первичные (врожденные) иммунодефициты можно классифицировать следующим образом:

1. недостаточность фагоцитоза;

2. недостаточность системы комплемента;

3. недостаточность гуморального иммунитета;

4. недостаточность клеточного иммунитета;

5. комбинированная иммунологическая недостаточность.

Вторичные (приобретенные) иммунодефициты развиваются в результате: инфекционных заболеваний;

1. хронических неинфекционных заболеваний;

2. несбалансированного питания;

3. применения горморнальных препаратов и цитостатиков;

4. радиационного облучения.

Кроме того, выделяют физиологические иммунодефицитные состояния (беременности, старения).

Иммунобиологические препараты

Иммунобиологические препараты различаются по своей природе, способам получения и применения, целевому назначению.

Вакцинные препаратыК вакцинам относятся препараты, получаемые из бактерий, вирусов, грибов, простейших, а также из продуктов их жизнедеятельности, предназначенные для активной иммунизации с целью профилактики и терапии инфекционных, грибковых и паразитарных болезней. В настоящее время принята единая классификация препаратов, создающих активный иммунитет: живые, убитые, химические вакцины и анатоксины.

1. Живые вакцины производятся на основеаттенуированных, т.е. ослабленных, утративших патогенность штаммов возбудителей. Будучи лишенными способности вызывать инфекционную болезнь, они сохраняют способность к размножению в организме вакцинированного, что  приводит к формированию искусственного активного иммунитета. Например, вакцины против полиомиелита, кори, паротита, сибирской язвы.

2. Инактивированные  или убитые вакциныпредставляют собой бактерии или вирусы, инактивированные путем химического (формалин) или физического (тепло, ультрафиолетовое излучение) воздействия. Например, вакцины против клещевого энцефалита, бешенства, гриппа.

3. Химические вакциныпредставляют собой отдельные компоненты микробной клетки. Например, Vi -антиген брюшнотифозных бактерий.

4. Анатоксиныпредставляют собой бактериальные экзотоксины, обезвреженные длительным воздействием формалина при повышенной температуре. В процессе производства анатоксины освобождаются от балластных веществ (питательной среды, продуктов распада бактериальной клетки) и концентрируются. Препараты анатоксинов применяют  для профилактики дифтерии, столбняка, ботулизма.

Показания и противопоказания к вакцинации

Показаниями к вакцинации являются наличие или угроза распространения инфекционных заболеваний среди населения. При массовом проведении профилактических прививок должны учитываться противопоказания к вакцинации, так как при введении практически любой вакцины могут быть нежелательные поствакцинальные осложнения у лиц с теми или иными отклонениями в состоянии здоровья. Противопоказания определены для каждой вакцины в наставлении по ее применению. Общими противопоказаниями к вакцинации являются:

• острые инфекционные и неинфекционные заболевания;

• аллергические состояния;

• заболевания ЦНС;

• хронические заболевания паренхиматозных органов (печени, почек);

• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы;

• выраженные иммунодефициты;

• наличие злокачественных новообразований.

Иммунные сыворотки и иммуноглобулиныИммунные сыворотки получают путем гипериммунизации  животных  бактериальными или вирусными антигенами. Иммунные сыворотки, полученные от животных, называютгетерологичными, так как они содержат чужеродные для человека сывороточные белки.

Гомологичныеиммунные сыворотки представляют собой донорские  иммуноглобулины или сыворотки специально иммунизированных людей-доноров (противостолбнячная, противоботулиническая сыворотки). Для людей гомологичные сыворотки предпочтительнее гетерологичных.

Для уменьшения содержания балластных белков иммунные сыворотки подвергают фракционированию, в результате которого выделяют иммуноглобулины. Иммунные сыворотки и иммуноглобулины применяют с лечебной и профилактической целью. С лечебной целью сывороточные препараты вводят  внутримышечно (иногда внутривенно) в больших дозах.

С профилактической целью препараты вводят внутримышечно лицам, имевшим контакт с источником инфекции, для создания пассивного иммунитета. При введении сывороточных препаратов иммунитет наступает через несколько часов и сохраняется 2—3 недели после введения гетерологичных, или  в течение 4—5 недель после введения гомо­логичных сывороточных препаратов.

После введения сывороточных препаратов возможны осложнения в виде анафилактического шока и сывороточной болезни. Поэтому перед введением препаратов ставят аллергическую пробу на чувствительность к ним пациента, а вводят их дробно по методу А.М. Безредки. Внутрикожно в сгибательную поверхность предплечья вводят 0,1 мл разведенной 1:100 сыворотки и наблюдают за состоянием пациента в течение 20 минут. Проба считается отрицательной, если диаметр папулы не превышает 0,9 см. При отрицательной кожной пробе неразведенный сывороточный препарат вводят подкожно в объеме 0,1 мл. При отсутствии реакции через 30 минут пациенту внутримышечно инъецируют всю  остальную дозу.

В некоторых случаях прибегают к пассивно-активной иммунизации, т. е. к одновременному введению сывороточных препаратов и вакцин. В результате этого кроме кратковременного пассивного иммунитета,  через 2—3 недели будет сформирован  активный иммунитет (в ответ на введение вакцины). К пассивно-активной иммунизации прибегают для профилактики столбняка и бешенства.

Пробиотики

Пробиотики относятся к иммунобиологическим препаратам, содержащих культуру живых непатогенных бактерий — представителей нормальной микрофлоры  человека и предназначенных для коррекции  качественного и количественного состава микрофлоры. Пробиотики применяют как с профилактической, так и с лечебной целью при дисбактериозах различной этиологии. К наиболее распространенным пробиотикам относятся «Колибактерин», «Бифидумбактерин», «Лактобактерин», «Бификол», «Субтилин», в состав которых входят соответственно кишечная палочка, бифидобактерии, лактобактерии или их комбинации.

Препараты представляют собой лиофильно высушенные живые культуры соответствующих микроорганизмов. Дозируются пробиотики по числу живых бактериальных клеток в таблетке или в 1 г; одна доза обычно содержит 107—108 живых бактерий.

Пробиотики назначают перорально дли­тельными курсами (от 1 до 6 месяцев) день  в сочетании с другими методами лечения.

Самостоятельная работа студентов:

• Выполнить тестовые задания по инфекции и иммунитету (см. приложение №1).

Литература для подготовки к занятию: Основная литература: 1. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология.  Под ред.А.А. Воробьева. М., 2004, 258-279, 294-307. Дополнительная литература: 1. Л.Б.Борисов. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. М., 2002, 339-347.

 Приложение 1

Тема: Учение об иммунитете.

Задание №1.

Задания для самостоятельной работы студентов:1. Выберите из правой колонки термин, который не соответствует явлению, обозначенному в левой колонке:

2.  Схематически изобразите структуру IgG. Обозначьте легкие и тяжелые цепи, Fab-фрагмент, Fc-фрагмент, шарнирный участок, сульфидные связи, место соединения с антигеном.

3.  Схематически изобразите структуру sIgA. Назовите природу и функции секреторного компонента. Где происходит его синтез? Где он присоединяется к  молекуле IgA?

4.  Постройте график, соответствующий времени развития сывороточной  болезни. Обозначьте:   4.1.  период наибольшего количества антигена в крови;   4.2.  период наибольшего количества антител к сывороточному белку;   4.3.  период наибольшего количества иммунных комплексов;   4.4.  период наименьшего количества комплемента. 

 Задание №2.

Выберите из правой колонки вид иммунитета, являющегося результатом ситуаций, перечисленных в левой колонке, и впишите буквенное обозначение слева.

 Задание №3 Перед названием типа иммунитета, обозначенного слева, впишите номера перечисленных справа методов, которыми этот тип создается.

 Задание №4 Определите, является ли определение истинным ("И") или ложным ("Л"). Обведите нужное буквенное обозначение.

И   Л   1. Всякий микробиология может проникать в тело через любые входные  ворота и так же его покидать И   Л   2. Большинство микробов проходит через плаценту И   Л   3. Микробы не нуждаются в прикреплении к поверхности тела клеток для их колонизации И   Л   4. Возбудитель заразной болезни передается от одного хозяина другому  при  прямом или непрямом контакте И   Л   5. Представители одного и того же вида микробов могут обладать разной вирулентностью И   Л   6. Сальмонеллез – это пример зоонозной инфекции И   Л   7. Процесс поглощения микробов клетками относится к фагоцитозу И   Л   8. Лимфокины – это регулярные белки в реакциях клеточного иммунитета И   Л   9. Примером лимфокинов является интерлейкин И   Л   10. Антибиотикотерапия может сильно изменить состав нормальной микрофлоры тела человека И   Л   11. Вирусы могут способствовать колонизации патогенными бактериями респираторного тракта И   Л   12. Неживыми объектами распространения микробов обычно являются зараженные предметы домашнего обихода И   Л   13. Присутствие бактерий в кровотоке без размножения называют бактериемией И   Л   14. Микробы никогда не сохраняют жизнеспособность в цитоплазме макрофагов И   Л   15. Воспаление – это ответная реакция организма на повреждение И   Л   16. Микробы могут поражать ткани тела, не вызывая болезни И   Л   17. Избирательная локализация – свойство микробов локализоваться в любой части тела, которая кажется им предпочтительной в  определенное время И   Л   18. Инфекцию животных с вторичным поражением человека называют зоонозом И   Л   19. Недостаточность системы комплемента означает высокую чувствительность к инфекции И   Л   20. Аутоантитела могут присутствовать в организме без симптомов болезни И   Л   21. HLA комплекс контролирует пересадку чужеродной ткани

Задание №5

Выберите из правой колонки то, что соответствует словам или фразам в левой колонке, и впишите буквенное обозначение слева. Сравните гуморальный и опосредованный клетками иммунитет:

Сравните реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа:

Задание №6

Рассмотрите характеристики, перечисленные в левой колонке, и отметьте, относятся ли они к экзотоксину или эндотоксину ("+" или "–").