Хронический лимфолейкоз (хлл)

ХЛЛ - это костномозговой опухолевый процесс лимфоидной ткани, субстратом которого являются зрелые лимфоциты. Это доброкачественная опухоль иммуннокомпетентной ткани, которая развивается из клетки-предшественницы лимфоцитопоэза. Чаще (более 90% всех случаев) встречается В-форма ХЛЛ, клеточным субстратом которого являются В-лимфоциты. Реже наблюдается Т-форма ХЛЛ, субстрат его составляет Т-популяция лимфоцитов.

Среди лейкозов ХЛЛ занимает второе место после острых. Чаще это заболевание встречается среди обитателей стран Европы, США, Канады. Намного реже оно наблюдается среди обитателей Юго-восточной и Восточной Азии.

Болеют, в основном, лица в возрасте выше 50 лет. Заболевание в более молодом возрасте встречается редко, совсем не наблюдается среди детей и юношей. Мужчины болеют значительно чаще женщин.

Этиология и патогенез

ХЛЛ, как и все гемобластози, имеют мутационное происхождение - опухоль развивается из одной клетки-предшественницы. У больных В-клеточной формой ХЛЛ оказываются хромосомные изменения в виде трисомии 12 пар хромосом и транслокации ряда хромосом (2, 4, 7, 11, 14), которые подтверждают клональный характер заболевания.

Роль внешних факторов, в том числе и роль радиации, не обнаружена. Определенную роль играют вирусы. В возникновении ХЛЛ большую роль играет фактор наследственности. В пользу роли эндогенных генетических факторов говорят:

1. Преимущество среди заболевших лиц старших возрастных групп и лиц мужского пола.

2. Оно чаще встречается среди определенных национально-этнических групп населения (евреи).

3. Случаи заболевания ХЛЛ или ХЛЛ и лимфосаркомой у нескольких членов одной семьи.

4. Высокая заболеваемость ХЛЛ среди лиц с разными врожденными дефектами соединительной ткани.

5. Высший процент заболеваемости ХЛЛ среди людей с наследственным иммунодефицитом.

При ХЛЛ происходит лимфоидная инфильтрация костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, печени, которая приводит к увеличению этих органов и тканей, иногда значительному. Продолжительность жизни лимфоцитов увеличивается в 5 раз по сравнению с нормой, а продукция их возрастает примерно в 10 раз.

В-лимфоциты при ХЛЛ не дифференцируются к образованию клеток, которые производят иммуноглобулины. Возникает функциональная неполноценность лимфоцитов, нарушается антителообразование. В крови многих больных снижен титр комплимента, возникает ослабление иммунитета, следствием чего является тяжело протекающие инфекционные заболевания, в том числе и вирусные, которые могут стать причиной смерти больных.

Вместе с этим нарушения иммуннологического гомеостаза приводят к аутоиммунным осложнениям в виде аутоиммунной гемолитической анемии, протекающей с гемолитическими кризами, аутоиммунных тромбо- и гранулоцитопений.

Клиническая картина заболевания чрезвычайно разнообразна, что зависит от стадии заболевания и клинико-гематологического варианта болезни.

В большинстве случаев заболевание начинается постепенно и длительно протекает латентно. Многие больные в этот период не знают о том, что они больны. У них отмечается лишь небольшая астенизация. О заболевании они могут узнать случайно, после проведенного по какого-либо поводу анализа крови. Некоторые больные обращаются к врачу в связи с выявленным ими увеличением лимфоузлов - чаще шейных. Лимфатические узлы тестоватой консистенции, подвижные, безболезненные, не спаянные между собой и окруженные тканями. Они могут быть разной величины, однако вначале они чаще небольшие. Это первая - начальная стадия заболевания, длительность которой от нескольких месяцев до нескольких лет. Нередко трудно определить начало заболевания. Реже начальный период заболевания не диагностируется, а к врачу больной обращается, когда наступает ІІ стадия.

ІІ стадия - стадия развернутых клинических проявлений. В этой стадии изменяется самочувствие больного - появляются признаки интоксикации. Больные жалуются на общую слабость, снижение работоспособности, потерю аппетита, потливость. Периодически может повышаться температура тела, чаще до субфебрильного уровня. Отмечается генерализованное увеличение лимфатических узлов - увеличиваются подмышечные, паховые лимфоузлы, потом медиастенальные, брыжеечные и внебрюшинные. Лимфоидной инфильтрации могут подвергнуться околоушные и слезные железы, которая вызывает сухость слизистых оболочек полости рта и глаз (симптом Микулича). Лимфатические узлы могут достигать больших размеров, образовывая конгломераты, которые в некоторых случаях вызывают сжатие, например, вен портальной системы. Печень и селезенка увеличены, однако чаще не достигают таких размеров, как при ХМЛ. Возможно развитие специфической лимфоидной инфильтрации в легочной ткани. Часто наблюдается поражение пищеварительного тракта, которое связано с возникновением специфического инфильтрата в слизистом и подслизистом слоях кишок, богатых лимфоидной тканью. Возникают метеоризм, запоры, часто понос. Со стороны сердца определяются признаки миокардиодистрофии. Со стороны почек может возникнуть мочекаменная болезнь из-за распада большого количества лейкоцитов с проникновением в кровь солей мочевой кислоты. Нередко разнообразные неспецифические высыпания на коже в виде эритем, опоясывающего лишая, высыпаний, напоминающих пузырчатку. Реже наблюдается особенная кожная форма ХЛЛ - так называемая Т-клеточная, когда кожа поражается специфическим инфильтратом. В этой стадии развивается анемия.

ІІІ - терминальная стадия - характеризуется резким ухудшением общего состояния, повышением температуры, снижением массы тела больного, ростом анемии, геморрагическим синдромом. На этой стадии происходит распространение лимфоидной инфильтрации (тотальная лимфоидная инфильтрация костного мозга, лимфоидные инфильтраты в легких, плевре, ЦНС, кишечнике, миндалинах и др.).

Гематологическая картина характеризуется, прежде всего, высоким гиперлейкоцитозом, хотя он может быть незначительным, а в ряде случаев количество лейкоцитов может сохраняться нормальным. Отмечается абсолютный и относительный лимфоцитоз. Количество лимфоцитов может быть 50-70%, нередко 80-90% и выше. В начальной стадии заболевания лейкоцитоз и количество лимфоцитов увеличены незначительно, а по мере прогрессирования заболевания, особенно в период обострения, их количество растет. Лимфоциты представлены зрелыми формами, количество молодых лимфоцитов - промиелоцитов не превышает 5-10%. Их количество увеличивается при обострении заболевания и в терминальной стадии. В мазке крови находят тени Гумпрехта - разрушенные ядра лимфоцитов, особенно пролимфоцитов, что объясняется неустойчивостью их и разрушением при приготовлении мазка. На терминальной стадии может произойти бластный криз с выходом в кровь лимфобластов. В лимфоцитах при цитохимическом исследовании оказывается повышенное содержание гликогена, иногда в виде гранул. Отмечается относительная и абсолютная гранулоцитопения.

На начальных стадиях заболевания анемия, конечно, не наблюдается. По мере прогрессирования заболевания анемия возникает и нарастает в связи с угнетением нормального кроветворения растущей опухолевой массой. Она обусловлена и уменьшением продолжительности жизни эритроцитов. Кроме того, возникает осложнение заболевания анемией аутоиммунного происхождения. Последняя является нормохромной и характеризуется ретикулоцитозом, позитивной пробой Кумбса.

Тромбоцитопения и гранулоцитопения развиваются при выраженной опухолевой инфильтрации костного мозга, а также в случаях возникновения тромбоцитопении и гранулоцитопении аутоиммунного происхождения. У многих больных оказывается гипогаммаглобулинемия. В миелограмме выявляется преимущество лимфоцитов - в начальных стадиях 40-50%, в развернутой стадии - 50-70%, в терминальной стадии - 70-90%.

Различают несколько форм ХЛЛ (А.И.Воробъев, 1985):

I. Свободнопрогрессирующая, доброкачественная форма. Она характеризуется длительным течением заболевания, с сохранением удовлетворительного состояния больного, в начале - небольшим увеличением лимфатических узлов, медленным увеличением лейкоцитоза и лимфоцитоза, длительным отсутствием анемии, не частыми осложнениями.

2. Быстропрогрессирующая форма - быстрое ухудшение состояния больного, быстрое увеличение лимфоидной инфильтрации, анемия; выражен лейкоцитоз за счет лимфоцитоза.

3. Опухолевая - значительное увеличение всех групп лимфатических узлов. Может быть умеренное или значительное увеличение селезенки. Лейкоцитоз, лимфоцитоз умеренно выраженные. Мало изменяется эритро- и тромбоцитопоэз.

4. Спленомегалическая. Характеризуется значительным увеличением селезенки при небольшом увеличении лимфатических узлов. Лейкоцитоз и лимфоцитоз умеренно выражены.

5. Костномозговая. Она характеризуется выраженной диффузной инфильтрацией костного мозга и растущей цитопенией. Она протекает без увеличения лимфатических узлов и селезенки.

6. Т-клеточная. Характеризуется выраженной спленомегалией, поражением печени, непостоянным увеличением лимфатических узлов и поражением кожи. Последнее проявляется эритематозно-десквамативными изменениями. Чаще отмечается небольшой лейкоцитоз, анемия. Течение неблагоприятное.

7. Волосоклеточный. Редкая форма ХЛЛ. Характеризуется значительным увеличением селезенки, реже - печени, небольшим увеличением лимфатических узлов или чаще отсутствием их увеличения, лимфоцитозом, панцитопенией. Эта форма названа так потому, что среди лимфоцитов оказываются "волосяные" клетки, которые имеют большие размеры, их цитоплазма избыточна, с тонкими отростками, которые напоминают волосы. Для них типична диффузная реакция на кислую фосфатазу. Течение заболевания разнообразное.

Диагноз и дифференциальный диагноз

В большинстве случаев постановка диагноза не вызывает трудности. Диагноз определяется на основе выявления увеличенных характерных для лимфолейкоза лимфатических узлов, которые часто сопровождаются увеличением селезенки, реже - печени, выраженным лимфоцитозом, часто лейкоцитозом. Дифференциальный диагноз проводится с внекостномозговыми гемобластозами, также протекающими совместно с лимфоаденопатией - лимфогрануломатозом, лимфосаркомами. В отличие от ХЛЛ характеристики лимфоузлов при этих заболеваниях (плотность, спаянность лимфоузлов между собой, прорастание в окружающих ткани, последовательность их втяжения в процесс) большую роль играют анализы крови (отсутствие выраженного лейкоцитоза, лимфоцитопении и др.), а также отсутствие лимфоидной инфильтрации костного мозга. Решающую роль в диагностике этих заболеваний играют результаты исследования биоптата, взятого из лимфатического узла.

Иногда приходится проводить дифференциальный диагноз с лимфоцитарной лейкемоидной реакцией, инфекционным мононуклеозом, а также агранулоцитозом. В последнем случае дифференциальный диагноз бывает необходим в связи с высоким лимфоцитозом, который констатируется при обоих заболеваниях. Однако при ХЛЛ лимфоцитоз абсолютен, а при агранулоцитозе он относителен.

Течение заболевание и прогноз

ХЛЛ относится к числу доброкачественно протекающих лейкозов. Однако, наряду с доброкачественнопротекающим лейкозом, существует и быстропрогрессирующий. Продолжительность жизни колеблется в широких пределах - от нескольких месяцев до 15 и даже 20 лет. Средняя продолжительность жизни, по данным большинства авторов, равняется 4-6 годам, хотя многие больных живут до 8-10 лет и более. Больные погибают от разнообразных инфекционных, реже - от аутоиммунных осложнений, от анемии, кахексии, интоксикации, бластного криза в терминальном периоде заболевания.

При доброкачественном течении заболевания и проведении современной терапии большинство больных в течение длительного времени сохраняют и работоспособность.

В настоящее время общепринятая Международная классификация, позволяет определить прогноз заболевания.