IV. Текст лекции

Лейкоз - злокачественные опухоли кроветворной тканис первичной локализацией в костном мозге и последующей дисеминацией в периферической крови, селезенке,лимфоузлах и других тканях.

Этиология и патогенез

Этиология лейкозов выяснена не полностью. В настоящее время признается клоновая теория развития гемобластозов. Опухоль развивается в итоге мутации одной клетки кроветворной ткани, в которой возникают хромосомные изменения. Выявляется анеуплоидия, диплоидный гиперплоидный набор хромосом, трисомия, транслокация между хромосомами, причем обнаружены разные виды транслокаций для определенного вида гемобластоза. Ярким свидетельством связи характерной хромосомной аномалии с определенным заболеванием является филадельфийская /Рhъ/ хромосома, которая оказывается у 90-98% больных хроническим миелолейкозом. Она образуется в результате транслокации части длинного плеча 22-й хромосомы на 9. При этом происходит мутация ранней полипотентной клетки - предшественницы кроветворения, так как Рhъ- хромосома оказывается при данном лейкозе в клетках всех линий костномозгового кроветворения (кроме макрофагов и Т-лимфоцитов).

Эта хромосома названа филадельфийской в связи с тем, что она была обнаружена и описана двумя учеными – Nowell и Hungerford в 1960 году в Филадельфии.

Какие факторы способствуют мутации клеток кроветворення? Мутация может происходить спонтанно. Однако чаще ей способствует целый ряд факторов, к числу которых относятся:

1. Влияние на клетку йонизирующего облучения. Яркое подтверждение влияния йонизирующего облучения на частоту возникновения лейкозов установлено при изучении последствий атомных бомбардировок японских городов Хиросимы и Нагасаки в 1945 году. Среди лиц, которые пережили ядерный взрыв, количество людей, заболевших острым миелобластным лейкозом в 11-18 раз превышало количество лиц, которые заболели этим заболеванием в других городах Японии. Интересные данные опубликованы патологоанатомами этих городов, которые показали, что у многих людей, выживших после бомбардировки этих городов, погибли в последующем не от лейкоза, а от других заболеваний. При изучении их костного мозга были обнаружены очаги лейкозной ткани, то есть это были люди, которые находились на определенном доклиническом этапе развития лейкоза. Подтверждением значения йонизирующей радиации с развитием мутации кроветворных клеток является также высокий процент заболевания миелолейкозом лиц тех профессий, которые связанные с возможностью облучения (врачи-рентгенологи, радиологи, особенно в прошлые годы, когда была недостаточная защита их от радиации и др.); у больных, которые получали лечение облучением по поводу эритремии при лечении радиоактивным фосфором, спондиллеза, получающих для обезболивания рентгентерапию и др.

2. Влияние ряда лекарственных средств: цитостатиков (циклофосфан, лейкеран, затиоприн, метотрексат и др.), левомицетина, бутадиона и др.

3. Влияние некоторых химических веществ. Так, например, среди лиц, имеющих профессиональный контакт с бензолом, летучими органическими растворителями и др., чаще возникают лейкозы, особенно острый миелобласный и хронический миелолейкоз.

4. В настоящее время допускается роль вирусов в мутации кроветворных клеток. Экспериментальные данные говорят об интересной способности вирусов вызывать лейкозы и лимфомы у многих видов животных, включая и приматов. Так, получены непрямые данные о вирусном происхождении злокачественной лимфомы Беркитта, вызванной вирусом Эпштейна-Барра. Выделен ретровирус С из клеток Т-клеточного лейкоза, названный "вирусом Т-клеточной лимфомы человека". Хоть убедительных данных об инфекционном пути распространения лейкозов нет, однако в последнее время появились сообщения о возможности передачи вируса половым путем, через плаценту, при переливании крови.

5. Установлена в эксперименте высокая мутагенная активность некоторых метаболитов триптофана и тирозина, возникающая при нарушениях обмена этих аминокислот.

6. Определенную роль в развитии гемобластозов играют генетические факторы. Генетическая мутационная основа сводится к повышенной мутабильности клеток. Доказательством этому является:

а) возникновение заболевания у нескольких членов одной семьи, чаще у братьев и сестер;

б) большая частота возникновения хронического лимфолейкоза среди определенных национально-этнических групп (евреи);

в) возрастные особенности частоты разных видов лейкозов. Так, например, острый лимфобластный лейкоз поражает, в основном, детей и людей молодого возраста, хронический лимфолейкоз - преимущественно мужчин старших возрастных групп;

г) большая частота развития лейкозов у лиц с врожденными аномалиями хромосом (болезнь Дауна, синдромы Тернера, Клайнфельтера, синдром Фанкони и др.);

д) данные о взаимосвязи разных антигенов гистосоединения Нlа с определенными формами гемобластозов.

Большую роль в развитии гемобластозов играет иммунный статус человека. В организме здорового человека мутация клеток происходит часто. Клетка-мутант характеризуется изменением генетического кода. В итоге она становится антигеном, распознается иммунной системой и уничтожается. При лейкозах не срабатывают механизмы иммунной защиты. Одна мутированная клетка не уничтожается. Она начинает пролиферировать, не поддаваясь влиянию механизмов, регулирующих рост кроветворных клеток. Таким образом, кроме повышенной мутабильности клеток кроветворения, большую роль в развитии лейкозов играет дефект (в том числе генетический) иммунных механизмов защиты. Роль иммунного статуса в развитии гемобластозов подтверждается высокой частотой возникновения лимфом и лимфолейкозов при иммуннодефицитных состояниях.

В результате мутации кроветворных клеток, неполноценности иммунных механизмов защиты возникает не контролируемая регуляторными механизмами организма пролиферация лейкозного клона. В результате того, что организм перестает регулировать пролиферацию лейкозного клона, по удачному высказыванию А.И.Воробьева, он начинает "бороться за свою более скорую гибель". Источником лейкозного клона чаще всего является ближайшее потомство стволовых клеток. Пролиферация клеток возникшего клона может проходить достаточно бурно. Так, по данным некоторых ученых, одна лейкозная клетка может создать опухоль массой около 1 кг в течение 3 месяцев. Пролиферация опухолевых клеток может происходить и медленно (при хронических лейкозах, доброкачественном сублейкозном миелолейкозе, эритремии). При этом отмечается нарушение процесса дозревания клеток, их дифференциации, когда активно продуцируются молодые формы вместо надлежащего количества зрелых клеток. Сначала возникают одни клоны клеток. При этом заболевание протекает доброкачественно. На каком-то этапе возникают новые клоны, потому что клетки первоначального клона сами владеют повышенной способностью к мутации. Появляются новые мутационные клоны - "дочерние", более агрессивные. При этом клетки опухолевого процесса становятся уже морфологически и функционально неоднородными. Заболевание становится поликлоновым.

Наиболее активная пролиферация в очагах первичного опухолевого роста, то есть в местах самой системы кроветворения. Поскольку опухолевые клетки при лейкозе, как и клетки нормального кроветворения, способны выходить в кровеносное русло, возникает раннее метастазирование с образованием патологических очагов сначала в кроветворной системе, а затем в разных органах и тканях. Поэтому возникает системный характер опухолевого роста. Рост опухоли, рост качественных изменений в ней ведут к росту злокачественности, малигнизации - такое название опухолевой прогрессии.

Важной стороной морфологических и клинических проявлений заболевания является угнетение нормального кроветворения, которое объясняется несколькими факторами:

1. Угнетение ростков нормального кроветворения растущей опухолью, механическим ее вытиснением.

2. Снижением питания нормальных клеток, так как опухолевые клетки "обворовывают" клетки нормального кроветворения.

3. Патологическим влиянием опухолевой ткани на функцию клеток кроветворной системы, которые принимают участие в регуляции кроветворения.

Сами ранние этапы формирования опухоли чаще всего распознать не удается. Начало заболевания относят к появлению первых клинических проявлений и к выходу опухолевых клеток в кровеносное русло, что характерно для лейкоза. Однако установлено, что прогрессирующее их накопление в организме происходит задолго до клинических проявлений. А.М.Маuer (1966), с помощью математического моделирования показал, что для создания из одной клетки популяции у 1012 клеток, необходимой для манифестации лейкоза, требуется 3,5 лет. Недаром академик А.Л.Кассирский, говоря об остром лейкозе, сказал, что мы присутствуем не при трагическом начале заболевания, а скорее при его трагическом конце.