Gosudarstvennaya_farmakopeya_RB

Раствор S4. 20 г испытуемого материала помещают в колбу из боросиликатного стекла с притертой пробкой. Прибавляют 50 мл 0,1 М раствора натрия гид-

роксида Р и нагревают при температуре 500С в течение 5 ч. Охлаждают и декан-

тируют раствор. Раствор S4 используют в течение 4 часов после приготовле-

ния.

Внешний вид раствора S1. Раствор S1 должен быть прозрачным (2.2.1).

Внешний вид раствора S2. Раствор S2 должен быть прозрачным (2.2.1) и бесцветным (2.2.2, Метод II).

Кислотность или щелочность. К 50 мл раствора S1 прибавляют 0,15 мл

раствора BRP индикатора Р. Раствор окрашивается в желтый цвет. Для изменения окраски раствора на синюю должно потребоваться не более 0,5 мл 0,01 М

раствора натрия гидроксида. К другим 50 мл раствора S1 прибавляют 0,2 мл раствора метилового оранжевого Р. Раствор окрашивается в желтый цвет. Для изменения желтой окраски раствора до оранжевой должно потребоваться не бо-

лее 0,5 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной.

Оптическая плотность раствора S1. (2.2.25). Оптическая плотность раство-

ра S1 в диапазоне длин волн от 220 нм до 340 нм не должна превышать 0,2. Для

окрашенного полиэтилентерефталата оптическая плотность раствора S1 в диапа-

зоне длин волн от 400 нм до 800 нм не должна превышать 0,05.

Оптическая плотность раствора S2. (2.2.25). Оптическая плотность раство-

ра S2 в диапазоне длин волн от 400 нм до 800 нм не должна превышать 0,05.

Восстановители. К 20,0 мл раствора S1 прибавляют 2 мл 0,5 М раствора

кислоты серной и 20,0 мл 0,002 М раствора калия перманганата. Кипятят в те-

чение 3 мин и немедленно охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют 1

г калия йодида Р и немедленно титруют раствор 0,01 М раствором натрия тио-

сульфата, используя в качестве индикатора 0,25 мл раствора крахмала Р. Па-

раллельно проводят контрольный опыт, используя 20 мл воды Р. Разность между объемами титранта не должна превышать 0,5 мл.

Вещества, растворимые в диоксане: не более 3%.

2 г испытуемого материала помещают в колбу из боросиликатного стекла с притертой пробкой. Прибавляют 20 мл диоксана Р и кипятят с обратным холодильником на водяной бане в течение 2 ч. 10 мл полученного раствора выпари-

вают на водяной бане досуха и сушат остаток при температуре от 1000С до 1050С. Масса полученного остатка не должна превышать 30 мг.

Экстрагируемый алюминий. Не более 1 ppm экстрагируемого Al. Опреде-

ление проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии в среде аргона

(2.2.22, Метод I).

Испытуемый раствор. Используют раствор S3.

Раствор сравнения. Готовят разбавлением эталонного раствора алюминия (200 ppm Al) Р 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной.

Измеряют интенсивность светоиспускания алюминия при длине волны 396,15

нм, регулируя спектральный фон на уровне 396,25 нм.

Проверяют отсутствие алюминия в используемом 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной.

Экстрагируемая сурьма. Не более 1 ppm экстрагируемой Sb. Определение

проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии в среде аргона (2.2.22,

Метод I).

Испытуемый раствор. Используют раствор S4.

Раствор сравнения. Готовят разбавлением эталонного раствора

сурьмы (100 ppm Sb) Р 0,1 М раствором натрия гидроксида.

Измеряют интенсивность светоиспускания сурьмы при длине волны 231,15 нм или 217,58 нм, регулируя спектральный фон на уровне 231,05 нм.

Экстрагируемый барий. Не более 1 ppm экстрагируемого Ba. Определение проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии в среде аргона (2.2.22,

Метод I).

Испытуемый раствор. Используют раствор S3.

Раствор сравнения. Готовят разбавлением эталонного раствора бария (50 ppm Ва) Р 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной.

Измеряют интенсивность светоиспускания бария при длине волны 455,40 нм, регулируя спектральный фон на уровне 455,30 нм.

Проверяют отсутствие бария в используемом 0,1 М растворе кислоты хло-

ристоводородной.

Экстрагируемый кобальт. Не более 1 ppm экстрагируемого Co. Определение проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии в среде аргона (2.2.22,

Метод I).

Испытуемый раствор. Используют раствор S3.

Раствор сравнения. Готовят разбавлением эталонного раствора кобальта

(100 ppm Со) Р 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной.

Измеряют интенсивность светоиспускания кобальта при длине волны 288,62 нм, регулируя спектральный фон на уровне 288,50 нм.

Проверяют отсутствие кобальта в используемом 0,1 М растворе кислоты

хлористоводородной.

Экстрагируемый германий. Не более 1 ppm экстрагируемого Ge. Определение проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии в среде аргона

(2.2.22, Метод I).

Испытуемый раствор. Используют раствор S4.

Раствор сравнения. Готовят разбавлением эталонного раствора

германия (100 ppm Ge) Р 0,1 М раствором натрия гидроксида.

Измеряют интенсивность светоиспускания германия при длине волны 206,87 нм или 265,12 нм, регулируя спектральный фон на уровне 206,75 нм.

Экстрагируемый марганец. Не более 1 ppm экстрагируемого Mn. Опреде-

ление проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии в среде аргона

(2.2.22, Метод I).

Испытуемый раствор. Используют раствор S3.

Раствор сравнения. Готовят разбавлением эталонного раствора марганца

(100 ppm Mn) Р 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной.

Измеряют интенсивность светоиспускания марганца при длине волны 257,61 нм, регулируя спектральный фон на уровне 257,50 нм.

Проверяют отсутствие марганца в используемом 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной.

Экстрагируемый титан. Не более 1 ppm экстрагируемого Ti. Определение проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии в среде аргона (2.2.22,

Метод I).

Испытуемый раствор. Используют раствор S3.

Раствор сравнения. Готовят разбавлением эталонного раствора

титана (100 ppm Ti) Р 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной.

Измеряют интенсивность светоиспускания титана при длине волны 323,45 нм

или 334,94 нм, регулируя спектральный фон на уровне 323,35 нм.

Проверяют отсутствие титана в используемом 0,1 М растворе кислоты хло-

ристоводородной.

Экстрагируемый цинк. Не более 1 ppm экстрагируемого Zn. Определение

проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии в среде аргона (2.2.23,

Метод I).

Испытуемый раствор. Используют раствор S3.

Раствор сравнения. Готовят разбавлением эталонного раствора цинка (100 ppm Zn) Р 0,01 М раствором кислоты хлористоводородной.

Измеряют интенсивность светоиспускания цинка при длине волны 213,86 нм, регулируя спектральный фон на уровне 213,75 нм.

Проверяют отсутствие цинка в используемом 0,1 М растворе кислоты хло-

ристоводородной.

Сульфатная зола (2.4.14). Не более 0,5%. Определение проводят из 1,0 г испытуемого материала.

3.2. КОНТЕЙНЕРЫ

Контейнер для фармацевтического использования представляет собой изделие, которое содержит продукцию или предназначен для ее хранения и находится или может находиться в непосредственном контакте с ней. Укупорочное средство

является частью контейнера.

Контейнер (см. 1.3. Общие статьи) изготавливают таким образом, чтобы содержимое могло быть извлечено способом, соответствующим надлежащему

применению лекарственного средства. Он обеспечивает разную степень защиты в зависимости от свойств продукции и действия факторов окружающей среды и до-

водит до минимума потери компонентов. Контейнер не должен вступать в физическое или химическое взаимодействие с содержимым таким образом, чтобы изменять показатели его качества по отношению к требуемым показателям.

Однодозовый контейнер. Контейнер, который содержит количество лекарственного средства, соответствующее полностью или по частям для одноразового

применения.

Мультидозовый контейнер. Контейнер, который содержит количество ле-

карственного средства, соответствующее двум или более дозам.

Укупоренный контейнер. Контейнер, который защищает содержимое от загрязнения извне твердыми веществами и жидкостями, а также от потери компонентов в обычных условиях при применении, хранении и транспортировке.

Воздухонепроницаемый контейнер. Контейнер, который непроницаем для

твердых веществ, жидкостей и газов в обычных условиях при применении, хране-

нии и транспортировке. Если контейнер содержит более одной дозы лекарственного средства и может быть открыт неоднократно, то после повторного закупори-

вания он должен оставаться воздухонепроницаемым.

Герметично укупоренный контейнер. Контейнер, укупоренный с помощью расплавления материала контейнера.

Контейнер с контролем первого вскрытия. Закрытый контейнер, обеспе-

ченный приспособлением для контроля его первого вскрытия.

Контейнер, защищенный от вскрытия детьми. Закрытый контейнер, снаб-

женный системой укупоривания, исключающей возможность вскрытия детьми.

3.2.1. СТЕКЛЯННЫЕ КОНТЕЙНЕРЫ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

Стеклянные контейнеры для фармацевтического использования – изделия из стекла, которые непосредственно контактируют с лекарственными средствами.

Существуют следующие типы стеклянных контейнеров:

Ампулы. Тонкостенные стеклянные контейнеры, которые после наполнения

укупориваются запаиванием стекла. Содержимое ампулы предназначено для одноразового введения после вскрытия ампулы.

Флаконы, пузырьки, шприцы и карпулы. Более или менее толстостенные

контейнеры с пробками из стекла или другого материала, например, из пластмассы или эластомеров. Содержимое может быть изъято несколькими порциями за

один или несколько раз.

Контейнеры, предназначенные для человеческой крови и ее компонен-

тов. Более или менее толстостенные цилиндрические контейнеры различной ем-

кости из бесцветного и прозрачного нейтрального стекла.

Качество стекла

Бесцветное стекло имеет высокую светопроницаемость в видимой части спектра.

Цветное стекло получают добавлением небольших количеств оксидов металлов, выбранных согласно желаемым спектральным характеристикам.

Нейтральное стекло представляет собой боросиликатное стекло, содержащее определенное количество бора, а также алюминия оксида или оксидов щелочноземельных металлов. Благодаря своему составу нейтральное стекло характеризуется высокой термической и гидролитической устойчивостью.

Силикатное стекло – стекло на основе кремния оксида, содержащее оксиды

щелочных металлов, главным образом оксид натрия, и оксиды щелочноземель-

ных металлов, главным образом оксид кальция. Благодаря своему составу силикатное стекло характеризуется только средней гидролитической устойчивостью.

Химическая стабильность стеклянных контейнеров для фармацевтического использования выражается гидролитической устойчивостью, т.е. устойчивостью к выделению растворимых минеральных веществ в воду в обычных условиях при контакте внутренней поверхности контейнера или порошкообразного стекла с водой. Гидролитическая устойчивость оценивается титрованием выделившейся щелочи.

В зависимости от гидролитической устойчивости стеклянные контейнеры

Следующие ниже и набранные курсивом общие рекомендации к отдельным классам стеклянных контейнеров могут быть применены к разным видам лекарст-

венных средств. Производитель лекарственного средства несет ответственность за обеспечение пригодности выбранного контейнера.

Контейнеры из стекла класса I пригодны для хранения всех видов лекарст-

венных средств, предназначенных для парентерального и непарентерального применения, а также для человеческой крови и ее компонентов.

Контейнеры из стекла класса II пригодны для хранения кислых и нейтраль- ных водных растворов для парентерального применения.

Контейнеры из стекла класса III пригодны для хранения неводных раство-

ров и порошков для парентерального применения, а также для лекарственных средств для непарентерального применения.

Контейнеры из стекла класса IV пригодны для хранения твердых, некото- рых жидких или мягких лекарственных средств для непарентерального приме- нения.

Как правило, также могут быть использованы стеклянные контейнеры, имеющие гидролитическую устойчивость выше требуемой для конкретного лекарствен-

ного средства.

Для лекарственных средств, не предназначенных для парентерального при-

менения, могут использоваться контейнеры из бесцветного или цветного стекла.

Лекарственные средства для парентерального применения обычно выпускают в контейнерах из бесцветного стекла, для субстанций, чувствительных к свету, может использоваться цветное стекло. Рекомендуется, чтобы стеклянные контейнеры для жидких лекарственных форм и порошков для парентерального применения допускали визуальный контроль содержимого контейнера.

Внутренняя поверхность стеклянных контейнеров может быть специально

обработана для увеличения гидролитической устойчивости, придания водоотталкивающих свойств и др. Внешняя поверхность также может быть обработана для

уменьшения трения и увеличения сопротивления к механическим повреждениям. Обработка внешней поверхности должна проводиться так, чтобы исключить загрязнение внутренней поверхности контейнера.

Стеклянные контейнеры, за исключением контейнеров из стекла I класса,

не могут быть использованы повторно. Контейнеры для человеческой крови и ее компонентов не могут быть использованы повторно.

Стеклянные контейнеры для фармацевтического использования должны выдерживать испытания на гидролитическую устойчивость. Если стеклянные кон-

тейнеры имеют детали, изготовленные из другого материала, то испытания про-

водятся только на стеклянных частях контейнера.

ИСПЫТАНИЯ

Для определения качества стеклянного контейнера в зависимости от его предназначения проводят одно или более следующих испытаний.

ГИДРОЛИТИЧЕСКАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ

Оборудование и реактивы

- Ступка, пестик (см. Рисунок 3.2.1.-1) и молоток из умеренно магнитной ста-

ли.

-Комплект из трех сит с квадратными отверстиями из нержавеющей стали, закрепленных на рамах из того же материала в следующем порядке:

а) сито № 710 b) сито № 425 c) сито № 250

-Постоянный магнит.

-Колбы и пробки из нейтрального стекла, подверженные «старению», т.е.

колбы и пробки, уже используемые для испытаний или колбы, предварительно заполненные водой Р и выдержанные в автоклаве при температуре 1210С в течение не менее 1 ч.

-Фольга из инертного материала (например, алюминия).

-Автоклав, способный поддерживать температуру (121±1)0С, оснащенный термометром, клапаном давления, вентиляционным краном и поддоном, а также

имеющей достаточную емкость для размещения над уровнем воды такого количе-

ства контейнеров, которое необходимо для проведения испытания.

-Сушильный шкаф, способный поддерживать температуру (110±5)0С.

-Весы для взвешивания до 500 г с точностью до 0,005 г.

-Вода, свободная от углекислого газа Р.

-Раствор метилового красного Р.

-0,01 М раствор кислоты хлористоводородной.

-Ацетон Р.

-Смесь, содержащая 1 объем кислоты фтористоводородной Р и 9 объемов

кислоты хлористоводородной Р.

Рисунок 3.2.1.-1 – Аппарат для измельчения стекла в порошок.

Размеры указаны в миллиметрах

Объем наполнения. Объем наполнения – это объем воды, которой наполня-

ют контейнер для проведения испытания. Для пузырьков и флаконов объем на-

полнения составляет 90 % от объема наполнения до краев контейнера. Для ампул

– это объем до высоты плеча.

А. Испытание на поверхностную гидролитическую устойчивость

Определение проводится на контейнерах, не используемых ранее. Количество испытуемых контейнеров и необходимый объем жидкости для конечного испытания указаны в таблице 3.2.1.-1.

Методика. Непосредственно перед испытанием, каждый контейнер тщательно промывают не менее трех раз водой Р, дают стечь и наполняют контейнер водой Р в объеме, равном объему наполнения. Пузырьки или флаконы закрывают

чашками из нейтрального стекла или алюминиевой фольгой, предварительно промытыми водой Р. Ампулы герметизируют с помощью запаивания. Контейнеры

помещают на поддон автоклава и затем в автоклав, содержащий такое количест-

во воды Р, чтобы поддон с ней не соприкасался. Закрывают автоклав и выполня-

ют последовательно следующие операции:

-Нагревают автоклав до температуры 1000С и выпускают пар через вентиль

втечение 10 мин,

-Повышают температуру от 1000С до 1210С в течение 20 мин,

-Поддерживают температуру на уровне (121±1)0С в течение 60 мин,

-Снижают температуру от 1210С до 1000С в течение 40 мин, не допуская образования вакуума.

Контейнеры вынимают из автоклава, выполняя меры предосторожности, и охлаждают под проточной водопроводной водой. Титрование выполняют через 1

ч после извлечения контейнеров из автоклава. Объединяют жидкости из контейнеров и перемешивают. В коническую колбу помещают необходимый объем жид-

кости (Табл. 3.2.1.-1). В другую идентичную колбу помещают такой же объем во- ды Р (контрольный раствор). Добавляют в каждую колбу по 0,05 мл раствора ме-

тилового красного Р на каждые 25 мл жидкости. Титруют контрольный раствор

0,01 М раствором кислоты хлористоводородной. Испытуемую жидкость также титруют 0,01 М раствором кислоты хлористоводородной до тех пор, пока цвет раствора не станет аналогичен цвету, полученному в контрольном опыте. Находят разность объемов титранта, израсходованных на титрование испытуемой жидко-

сти и контрольного раствора и выражают ее в миллилитрах 0,01 М раствора ки-

слоты хлористоводородной на 100 мл.

Пределы. Результаты не должны превышать значений, приведенных в таблице 3.2.1.-2.

Таблица 3.2.1.-2.

Допустимые пределы при определении поверхностной гидролитической устойчивости

В. Испытание на гидролитическую устойчивость измельченного в порошок стекла

Методика. Испытуемые контейнеры промывают водой Р и высушивают в су-

шильном шкафу. Около 100 г стекла не менее чем от трех контейнеров измельчают молотком так, чтобы размер частиц не превышал 25 мм. Часть образца переносят в ступку. Вводят пестик и сильно ударяют один раз молотком. Содержимое ступки переносят на сито (а) с наибольшим диаметром пор из комплекта. Повторяют операцию необходимое количество раз для полного переноса образца на

сито. Быстро просеивают. Остаток, не прошедший через поры сит (а) и (b), удаля-

ют. Затем фракционируют, повторяя операцию до тех пор, пока на сите (а) останется около 20 г стекла. Порцию образца, оставшуюся на сите (а), и порцию, про-

шедшую через поры сита (с), удаляют. Встряхивают комплект сит вручную или механически в течение 5 мин. Сохраняют порцию образца, прошедшую через сито

(b), но оставшуюся на сите (с). Удаляют из этой порции какие-либо металлические частички, проводя над ней магнитом. Около 22 г порции переносят в коническую колбу и промывают 60 мл ацетона Р. Встряхивают до образования суспензии и отделяют надосадочную жидкость. Повторяют операцию 5 раз. Частички стекла

переносят в выпарительную чашку. Выпаривают ацетон, высушивают в сушильном шкафу при температуре 1100С в течение 20 мин и охлаждают.

20,00 г высушенных частиц стекла помещают в коническую колбу вместимо-

стью 250 мл. Прибавляют 100 мл воды Р и взвешивают. В другую идентичную колбу помешают 100 мл воды Р (контрольный раствор) и взвешивают. Закрывают

обе колбы чашками из нейтрального стекла или алюминиевой фольгой, промытыми предварительно водой Р. Контролируют, чтобы частички стекла равномерно распределились по дну колбы. Помещают колбы в автоклав и выдерживают при температуре 1210С в течение 30 мин, выполняя операции, аналогичные выполняемым при проведении испытания А на поверхностную гидролитическую устой-

чивость. После охлаждения удаляют пробки, аккуратно протирают колбы и доводят водой Р до исходной массы.

Титрование. 50,0 мл надосадочной жидкости (что соответствует 10,0 г стеклянных частиц) помещают в коническую колбу. Готовят контрольный раствор в идентичной колбе, используя 50 мл воды Р. В каждую колбу прибавляют по 0,1 мл

раствора метилового красного Р и титруют 0,01 М раствором кислоты хлори-

стоводородной. Титруют испытуемую жидкость тем же титрантом до окрашивания аналогичного полученному в контрольном опыте. Находят разность между объе-

мами титранта, израсходованными на титрования испытуемой жидкости и кон-

трольного раствора и выражают результат в миллилитрах 0,01 М раствора ки-

слоты хлористоводородной на 10,0 г стекла.

Пределы. Для контейнеров из стекла класса I на титрование должно израсходоваться не более 2,0 мл, для контейнеров из стекла класса II или класса III – не более 17,0 мл и для контейнеров из стекла класса IV – не более 30,0 мл 0,01 М

раствора кислоты хлористоводородной на 10,0 г стекла.

С. Испытание на гидролитическую устойчивость контейнеров с обработанной поверхностью

Количество контейнеров для испытания и объем испытуемой жидкости ука-

заны в таблице 3.2.1.-1.

Методика. Контейнеры промывают дважды водой Р, наполняют смесью ки-

слоты фтористоводородной Р и кислоты хлористоводородной Р и оставляют

на 10 мин. Затем контейнеры освобождают от содержимого и тщательно промы-

вают 5 раз водой Р. Непосредственно перед испытанием контейнеры еще раз промывают водой Р. Подготовленные таким образом контейнеры выдерживают в

автоклаве и титруют аналогично тому, как описано для испытания А на поверхностную гидролитическую устойчивость.