Фармакокинетика

В пище кислота фолиевая находится в форме полиглутамата. От­щепление остатков глутаминовой кислоты катализирует фермент сли­зистой оболочки тонкого кишечника - фолатдеконъюгаза (птероил--глутамилкарбоксипептидаза). Ее активность снижается при хроничес­ком алкоголизме, тропическом и нетропическом спру (англ. sprue).

В энтероцитах кислота фолиевая сначала восстанавливается ди-гидрофолатредуктазой в тетрагидрофолат (ТГФ), затем, присоединяя метил, превращается в 5-метилТГФ, поступающий в кровь. 5-метилТГФ участвует в энтерогепатической циркуляции.

В крови ТГФ и в меньшей степени 5-метилТГФ связываются с бел­ками (60-70%). Концентрация фолатов в крови - 4-20 нг/мл (нано-грамм - Ю-⁹ г), при концентрации ниже 4 нг/мг появляются симптомы авитаминоза. Общее содержание фолатов в организме - 5-10 мг (наи­большее количество - в печени и спинномозговой жидкости). Кислота фолиевая элиминируется почками.

Дефицит кислоты фолиевой возникает при заболеваниях кишечни­ка и печени, злоупотреблении алкоголем, гемолитической анемии. Вса­сывание кислоты фолиевой нарушают оральные контрацептивы и противоэпилептические средства (дифенин, фенобарбитал, гексамидин). Последние как индукторы метаболизма ускоряют инактивацию кисло­ты фолиевой в печени. Ингибиторами дигидрофолатредуктазы явля­ются метотрексат и триметоприм.

Кислота фолиевая активно транспортируется через плаценту к пло­ду, создавая концентрацию в его плазме крови и эритроцитах соответ­ственно в 5 и 2 раза более высокую, чем в плазме и эритроцитах мате­ри. Витамин выделяется с грудным молоком в количестве 50-60 мкг/л.

Механизм действия

ТГФ играет роль акцептора одноуглеродных остатков. Они присо­единяются к азоту в положениях 5 и 10 птеридина или образуют мос­тик между этими атомами азота с появлением нового пятичленного кольца.

Наиболее важные коферментные формы ТГФ приведены в табли­це 52.1.

Кислота фолиевая катализирует многие биохимические реакции (рис. 52.1):

• Превращение гомоцистеина в метионин (5-СНзТГФ отдает метил, используя витамин В₁₂ в качестве кофактора);

• Трансформацию серина в глицин (ТГФ, присоединяя группу –СН₃ от серина, образует 5,10-метиленТГФ, участвующий в синтезе ком­понента ДНК - тимидинмонофосфата);

• Метаболизм гистидина (ТГФ служит акцептором формилиминовой группы при переходе формилиминоглутаминовой кислоты в глута-миновую);

• Включение атомов углерода в кольцо пуриновых оснований (глици-намид рибонуклеотид присоединяет группу -СН- от5,10-метенилТГФ, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид получает группу -СНО от 10-формилТГФ).

Симптомы авитаминоза кислоты фолиевой - макроцитарная ане­мия, лейкопения, диарея, потеря веса. Неврологические расстройства ограничиваются раздражительностью, сонливостью, ухудшением па­мяти.

Макроцитарная анемия у добровольцев, получавших пищу. лишен­ную кислоты фолиевой. развивалась через 10-12 недель - раньше, чем при недостатке витамина В₁₂. Это обусловлено незначительным депо фолатов в организме.

В медицинской практике используют синтетический препарат кислоты фо­лиевой для приема внутрь. Она входит также в состав многих поливитаминных средств.

Для профилактики авитаминоза кислоту фолиевую назначают при беремен­ности, грудном и искусственном вскармливании, парентеральном питании, ге­молитической и постгеморрагической железодефицитной анемиях, приеме ан­тибиотиков, сульфаниламидов, недоношенным детям.

Лечебное применение кислоты фолиевой совместно с витамином В₁₂ необ­ходимо при макроцитарной анемии и спру.

При адекватном лечении кислотой фолиевой пациентов с макроцитарной анемией эритропоэз нормализуется через 48 часов, ретикулоциты появляются спустя 3 дня. Кроме того, значительно уменьшается концентрация свободного железа в крови, исчезает диарея.

Макроцитарная анемия у больных цингой резистентна к лечению кислотой фолиевой и витамином В₁₂.

Препарат кислоты фолиевой КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ (ЛЕЙКОВОРИН, КИС­ЛОТА ФОЛИНИЕВАЯ. ЦИТРОВОРУМ-ФАКТОР) вводят в вену и мышцы для кор­рекции токсических эффектов противоопухолевого средства метотрексата.

При приеме внутрь кислота фолиевая малотоксична (не оказывала побочное действие в дозе 15 мг). Изредка она вызывает диспептичес-кие расстройства. Кислота фолиевая ослабляет противосудорожный эффект противоэпилептических средств, что может стать причиной су­дорожных припадков у больных эпилепсией. Кальция фолинат проти­вопоказан при макроцитарной анемии, вызванной авитаминозом В₁₂.