Лекция 30 транквилизаторы (анксиолитики)

Транквилизаторы - один из самых популярных классов лекарствен­ных средств. 90% людей в развитых странах эпизодически принимают транквилизаторы, 20% - лечатся ими постоянно. Использование тран­квилизаторов растет из года в год. Это обусловлено их высокой те­рапевтической эффективностью и относительной безопасностью при невротических состояниях и у здоровых людей в период сильных вол­нений, стрессорных ситуаций. Тревогу оценивают как наиболее час­тое эмоциональное расстройство. Быть хорошим врачом - значит не только эффективно лечить, но и уметь бороться с тревогой, от кото­рой в разные периоды жизни страдают все люди и особенно больные.

Причины невротических состояний, помимо внутренних и личностных, - со­циально-политическая и экономическая нестабильность, рост безработицы, рас­слоение по материальному положению, снижение материального благосостоя­ния, обнищание некогда благополучных групп населения, рост социальной на­пряженности, криминализация общества, экологические катастрофы. В России за последние 10 лет количество пациентов с невротическими расстройствами в возрасте от 16 до 20 лет повысилось с 1 до 13%, доля заболевших женщин увеличилась с 59 до 81%, появились новые психотравмирующие ситуации (то­тальные негативные психологические воздействия, жилищные проблемы, удар по самолюбию, падение престижа, изменение привычного стереотипа жизни). По клиническим проявлениям выделяют неврастеническую, депрессивную, обсессивно-фобическую, истерическую, ипохондрическую формы невротических состояний.

Термином "транквилизатор" американский психиатр Бенджамин Раш назвал в 1810 г. сконструированное им деревянное смирительное кресло. Спустя 150

лет этот термин стали использовать для обозначения нового класса психотроп-ных средств. Первый транквилизатор хлордиазепоксид (хлозепид) создан груп­пой исследователей фирмы Roche Laboratories под руководством I. Sternbach в конце 1950-х годов. В малых дозах хлордиазепоксид укрощал агрессивных жи­вотных и вызывал миорелаксацию. В настоящее время в медицинской практике используют более 100 транквилизаторов.

Транквилизаторы оказывают психотропное и нейровегетотропное влияние. Их принято разделять на седативные и дневные (активирую­щие) средства.

Психотропное действие Противотревожное (анксиолитическое) влияние

Транквилизаторы уменьшают волнение, беспокойство, аффектив­ную насыщенность переживаний и захваченность ими, устраняют страх, тревогу, агрессию. Повышают устойчивость к стрессу, улучшают адап­тацию при конфликтной и экстремальной ситуациях. Придают боль­ным неврозом выдержку и самообладание.

В эксперименте транквилизаторы нормализуют поведение крыс в условиях конфликтной ситуации. Крыс обучают получать воду нажанием на металличес­кий рычаг поилки. В дальнейшем к рычагу подводят электрический ток. Об элек­трошоковом раздражении сигнализируют звуком или светом. Животные пере­стают пить при появлении условного сигнала. Симптомы наказуемого питьевого поведения - агрессия, страх, депрессия, нарушение биоритмов. После введе­ния транквилизаторов животные продолжают пить, не реагируя на болевое раз­дражение и его условные сигналы. Транквилизаторы также восстанавливают исследовательское поведение крыс и устраняют неофобию (боязнь нового) в незнакомой обстановке.

Транквилизаторы являются агонистами бензодиазепиновых рецеп­торов, ассоциированных как аллостерические центры с ГАМК-рецепторами типа А в коре больших полушарий, лимбической системе, по­лосатом теле, гипоталамусе, таламусе, ретикулярной формации, моз­жечке, спинном мозге. Гликопротеиновый мультирецепторный комп­лекс ГАМК_А представляет собой пентамер из 14 субъединиц, относя­щихся к четырем семействам (6-, 3-, 3-, 2-). В различных областях ЦНС рецепторы могут иметь неодинаковую композицию субъединиц. При действии ГАМК на - и -субъединицы рецепто­ра возрастает частота открытий хлорных каналов в мембране нейро­нов. Повышенный вход ионов хлора вызывает гиперполяризацию мем­браны, что уменьшает освобождение возбуждающих нейромедиаторов.

Современные представления о структуре и функции бензодиазепиновых рецепторов стали возможными благодаря широкому внедрению методов клони-рования, генной инженерии, радиолигандного анализа, иммуногистохимических исследований. Участок связывания бензодиазепиновых лигандов локализован на N-концевом внеклеточном домене ₁ -субъединицы, сигнал на активный центр ГАМК_А-рецептора передается при участи и ₂- субъединицы. Бензодиазепиновые рецепторы, выполняя функцию модуляторов, усиливают кооперацию ГАМК с ГАМК_А-рецепторами. Установлены эндогенные лиганды бензодиазепиновых ре­цепторов.

Противотревожное действие транквилизаторов обусловлено влия­нием на бензодиазепиновые рецепторы лимбической системы и гипо­таламуса. Препараты препятствуют формированию доминантного очага отрицательных эмоций, уменьшают их вегетативное и эндокринное сопровождение, создают охранительное торможение коры больших полушарий.

Наряду с транквилизаторами - полными агонистами бензодиазе­пиновых рецепторов известны инверсные (обратные) агонисты --карболины (этил--карболин-3-карбоксилат и его 6,7-диметоксип-роизводное). Эти продукты метаболизма серотонина вызывают тре­вогу и судороги.