Синдром отдачи

Синдром отдачи обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции. Происходит суперкомпенсация функций с обострением болезни.

Известно, что снотворные средства - производные барбитуровой, подавляют гипногенную систему быстрого сна. После завершения терапии увеличиваются количество эпизодов быстрого сна и его продолжительность, больные страдают от кошмарных сновидений, сон не приносит отдыха. При длительном назначении -адреноблокаторов для лечения стенокардии происходит новообразование -адренорецепторов в миокарде (ап-регуляция), после отмены препаратов медиатор норадреналин и гормон адреналин возбуждают ранее существовавшие и "новые" адренорецепторы. У больных повышается потребность сердца в кислороде, появляются тяжелые приступы стенокардии, и даже развивается инфаркт миокарда.

Синдром отмены

Синдромом отмены называют недостаточность функций органов и клеток после прекращения приема лекарственных средств, подавляю­щих данные функции. Он развивается после отмены глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон). Эти препара­ты, создавая высокую концентрацию в крови, по принципу отрицатель­ной обратной связи тормозят секрецию АКТГ гипофизом. Возникает атрофия надпочечников. Быстрая отмена глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности.

Для профилактики синдромов отдачи и отмены лекарственные сред­ства отменяют медленно, с постепенным уменьшением дозы.

Сенсибилизация

Сенсибилизация проявляется аллергическими реакциями на лекар­ственные средства. Выраженность аллергии зависит от химического строения лекарства и его метаболитов. сроков хранения препарата, индивидуальной реактивности больного и не связана с введенной до­зой. Активные антигенные детерминанты - бензольное кольцо, содер­жащее аминогруппу (новокаин, сульфаниламиды, натрия параамино-салицилат); кольцо р-лактама (пенициллины, цефалоспорины); пипе-ридиновый и пиперазиновый гетероциклы (нейролептики).

Низкомолекулярные лекарственные средства являются химически­ми гаптенами (неполные антигены) и приобретают антигенные свой­ства после связывания с белками крови и тканей и модификации струк­туры этих белков. Антигенами становятся ацетилированные белки. Различают 4 типа аллергических реакций на лекарственные средства.

Тип I (реагиновый) вызывают витамин В₁, новокаин, пенициллины, стрептомицин. Эти препараты стимулируют продукцию иммуноглобулина 5, который фиксируется на рецепторах тучных клеток и повышает выделение медиаторов аллергии - гистамина. серотонина. лейкотри-енов. Развивается гиперчувствительность немедленного типа (крапив­ница, кожная сыпь, ринит, конъюнктивит, отек гортани, бронхоспазм, анафилактический шок).

Тип II (цитотоксический) возникает как результат взаимодействия иммуноглобулинов G, М и комплемента с циркулирующими клетками крови. Это создает опасность лизиса форменных элементов. Метил-допа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин - тромбоци-топению. бутадион - агранулоцитоз.

Тип III (иммунокомплексный) развивается в ответ на прием пара­цетамола, хинидина. аймалина. Пенициллинов, сульфаниламидов, изо-ниазида. метотрексата. ретинола. Образуются иммуноглобулины G и М. связывающие комплемент. Иммунные комплексы, повреждая эндо­телий и базальную мембрану сосудов, освобождают гистамин, серотонин, активируют кининовую систему, повышают агрегацию тромбо­цитов. Развивается сывороточная болезнь (лихорадка, крапивница, лимфаденопатия. васкулит, артралгия, артрит).

Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) - активация кле­точного звена иммунитета спустя 24-48 часов после очередного при­ема лекарственного средства. Медиаторы аллергии - лимфокины вы­деляются сенсибилизированными макрофагами и Т-лимфоцитами. Возникает при нанесении лекарственных средств на кожу и проявля­ется контактным дерматитом.

ЭФФЕКТЫ ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Больным, находящимся на стационарном лечении, назначают от 4-6 до 10 лекарственных препаратов. Наряду со средствами терапии основного заболевания в число принимаемых пациентом лекарств включаются общеукрепляющие препараты, вещества для лечения со­путствующей патологии и осложнений основного заболевания. Ком­бинируемые средства могут взаимодействовать как синергисты, анта­гонисты и синерго-антагонисты.

Синергизм

Синергизм (греч. synergos - действующий вместе) - усиление дей­ствия одного лекарственного средства другим. Различают суммиро­ванный и потенцированный синергизм.

• Суммированный синергизм, или амиция (лат. additio - добавле­нии) -•действие комбинации равно арифметической сумме эффектов комбинируемых лекарственных средств. Он характерен для лекарств фармакологической группы, влияющих на одни и те же циторецепторы клетки, органы (синергизм общих анестетиков для ингаляционного наркоза; фуросемида и кислоты этакриновой при сердечной недостаточности).

Потенцированный синергизм, или супераддиция - действие комбинации превышает арифметическую сумму эффектов комбинируемых комбинируемых препаратов. Возникает в результате фармакокинетических и фармакодинамических механизмов:

- изменение всасывания - адреномиметики, суживая сосуды, препятствуют всасыванию в кровь местных анестетиков с усилением их местного обезболивающего влияния; вещества, создающие в пищеварительном тракте кислую среду (кислоты аскорбиновая, ацетилсалициловая), повышают всасывание лекарств со свойствами слабых кислот - салицилатов, индометацина. фуросемида, анти­коагулянтов непрямого действия, сульфаниламидов, тетрацикли­на; напротив, антациды. вызывающие сдвиг рН в щелочную сторо­ну, активируют всасывание оснований - алкалоидов, анальгина, ди­медрола;

• Вытеснение лекарств из связи с белками крови - противовоспали­тельные средства бутадион и индометацин высвобождают из свя­зи с альбуминами антикоагулянты и сахаропонижающий препарат глибенкламид с опасностью соответственно кровотечений и гипог­ликемии;

• Повышение проницаемости мембран - инсулин облегчает проник­новение глюкозы и ионов калия через мембрану клеток;

• Ингибирование метаболизма - антихолинэстеразные средства про­лонгируют и усиливают действие ацетилхолина; блокатор альдегиддегидрогеназы тетурам потенцирует эффекты продукта окис­ления спирта этилового - уксусного альдегида; ингибиторы цитохрома Р-450 повышают действие лекарств, имеющих метаболичес­кий клиренс;

• Воздействие лекарственных средств на различные системы регуля­ции функций и циторецепторы-синергисты - потенцированный нар­коз с использованием миорелаксантов, транквилизаторов, анальгетиков; значительный рост гипотензивного эффекта сосудорас­ширяющих препаратов при совместном назначении с мочегонны­ми средствами.

Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так при совместном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных препаратов (фуросемид, кислота этакриновая) возрастает риск ото- и вестибулоток-сических осложнений; введение в вену кальция хлорида на фоне тера­пии сердечными гликозидами вызывает аритмию.