Тетраэдрический механизм нуклеофильного замещения

•Сначала нуклеофил присоединяется к атому углерода группы С=О с образованием нестабильного промежуточного аниона (интермедиата). Механизм реакции называют тетраэдрическим, так как атом углерода при этом переходит из sp2- в sр3- гибридное состояние и принимает тетраэдрическую конфигурацию.

•На второй стадии от интермедиата отщепляется частица Z и атом углерода вновь становится sp2- гибридизованным. Таким образом, эта реакция замещения включает

стадии присоединения и отщепления.

Легкость нуклеофильной атаки зависит от величины частичного положительного заряда δ+ на атоме углерода карбонильной группы. В функциональных производных карбоновых кислот он увеличивается с ростом -I-эффекта заместителя Z и уменьшается с увеличением его +M-эффекта.

Функциональные производные кислот обладают разной реакционной способностью в реакциях ацилирования. Наиболее активны хлорангидриды и ангидриды; из них можно получать практически любые производные кислот. Сами кислоты и сложные эфиры (с остатками алифатических спиртов) - значительно менее активные ацилирующие агенты. Реакции замещения с их участием проводятся в присутствии катализаторов. Амиды вступают в реакции ацилирования еще труднее, чем кислоты и сложные эфиры.

Тиоэфиры - серные аналоги сложных эфиров - находят весьма ограниченное применение в классической органической химии, но играют важную роль в организме.

Ацилирующий реагент кофермента - тиоэфир.

Ацилирование белков (ацетилирование белков)

При всей сложности строения молекулы ацетилкофермента А с позиций химического подхода можно определить, что этот кофермент функционирует как тиоэфир.

								NH2
							N	N
O	O	O	CH	CH	O	O		N
O	O	O	CH	CH	O	O
			3	3			N	N
H C C S					O P O P O CH2		N
H C C S					O P O P O CH2
3	N	N					O
	N	N			O	O	O
	H	H	OH		O	O
	H	H	OH
						O	OH
						O P	O
						OH

•По ацилирующей способности все ацилкоферменты А и в том числе ацетилкофермент А, будучи тиоэфирами, занимают «золотую середину» между высокореакционными ангидридами и малоактивными карбоновыми кислотами и сложными эфирами. Их достаточно высокая активность обусловлена, в частности, повышенной стабильностью уходящей группы - аниона CoA-S- - по сравнению с гидроксид- и алкоксид-ионами кислот и сложных эфиров соответственно.

АЦИЛИРОВАНИЕ БЕЛКОВ

•Большое регуляторное значение имеет

посттрансляционное ацетилирование

белков. Реакция проходит по ε- аминогруппам остатков лизина, донором ацетильных групп является ацетилкофермент А. При этом исчезает положительный заряд, что приводит к перераспределению заряда всей белковой молекулы, увеличению гидрофобности и размера боковой цепи модифицированной аминокислоты. Это, в частности, служит сигналом связывания с гистонами факторов транскрипции и инициации процесса транскрипции.

•Кроме ацетилирования в природе довольно широко распространено посттрансляционное ацилирование

остатками высших жирных кислот, миристиновой (СН3 (СН2)12 СО ) по аминогруппе N-концевого

глицина и пальмитиновой по SH- группе остатка цистеина (СН3 (СН2)14 СО ). В обоих случаях

ацилирование осуществляется соответствующим ацилкоферментом А, образующимся в качестве промежуточного продукта при окислительной деструкции более длинных жирных кислот. Миристоилирование глицина является необратимым процессом. Введение остатка миристоила изменяет липофильность белковой молекулы и способствует слабому и обратимому взаимодействию белка с фосфолипидными мембранами или гидрофобными доменами других белков. Подобное взаимодействие необходимо для участия в процессах сигнализации, апоптозе, внеклеточном транспорте белков.

АЦЕТИЛИРОВАНИЕ БЕЛКОВ

•Селективное ацетилирование некоторых остатков лизина обеспечивает специфичное сродство хроматина к определенным факторам транскрипции и, таким образом, предопределяет, какие гены будут экспрессироваться. Поэтому распределение точек ацетилирования по гистонам и по их аминокислотным остаткам является важным фактором регуляции транскрипции хроматина, и обычно рассматривается, как один из элементов «гистонового кода», регулирующего этот процесс, т.е. определяющего функциональное состояние гена в отношении процессов репликации и транскрипции.