Вопрос 4

Антитромбоцитарные препараты предотвращают формирование тромбов в артериях. Тромбы в артериях сердца или мозга могут вызвать сердечный приступ или инсульт.

Хотя антикоагулянты часто называют препаратами для разжижения крови, на самом деле их действие не заключается в облегчении протекания не позволяют крови по сосудам.

Наиболее распространенный антитромбоцитарный препарат — аспирин. Доза аспирина, предотвращающая тромбообразование, во много раз ниже дозы, используемой для обезболивания. Прием большей дозы аспирина не делает его эффективнее, зато повышает риск развития побочных эффектов. Поэтому придерживайтесь дозы, назначенной врачом.

Побочные эффекты проявляются повышенной кровоточивостью, агранулоцитозом, тромбоцитопенией, лейкопенией, диареей, болью в животе, повышением активности трансаминаз, холе-статической желтухой, сыпью. – диспепсия и диарея;

– желудочно-кишечные кровотечения;

– эрозивно-язвенные поражения эзофагогастродуоденальной зоны;

– внутричерепные кровоизлияния, нейтропении (в основном, в первые 2 недели лечения);

– аллергические реакции (кожная сыпь);

– бронхоспазм;

– острый приступ подагры из-за нарушения экскреции уратов;

– шум в голове, головокружение, головная боль;

– мимолетная гиперемия лица;

– боль в области сердца;

– тахи-или брадикардия.

Фармакокинетика

Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин)

Клопидогрель Биодоступность высокая, максимальная концентрация в плазме создается через 1 ч. Клопидогрель относится к пролекарствам, его метаболит обладает активностью после биотрансформации в печени. Период полувыведения составляет 8 часов. Экскретируется с мочой и фекалиями.

Тиклопидин Биодоступность составляет 80-90% (увеличивается после приема пищи). Максимальная концентрация в плазме достигается через 2часа. Период полувыведения после приема первой дозы составляет 12-13 часов, и увеличивается до 4-5 дней при регулярном приеме. Концентрация в плазме создается на 2-3-й неделе лечения. Метаболизм происходит в печени, экскреция метаболитов осуществляется с мочой, частично в в неизменном виде выделяется с желчью. Ингибиторы циклооксигеназы – АСК Биодоступность АСК при приеме внутрь составляет 50-68%, максимальная концентрация в плазме создается через 15-25 мин. (4-6 часов для кишечнорастворимой формы с замедленным высвобождением). При всасывании АСК частично метаболизируется в печени и кишечнике с образованием салициловой кислоты – более слабого антиагреганта. В ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения наступления эффекта первую таблетку АСК разжевывают во рту, что обеспечивает всасывание в системный кровоток, минуя печень. Период полувыведения АСК составляет 15-20 мин, салициловой кислоты – 2-3 часа. Экскреция АСК происходит в виде свободной салициловой кислоты через почки.

Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов – дипиридамол

Быстро всасывается из желудка (большая часть) и тонкой кишки (незначительное количество) Почти полностью связывается с белками плазмы. Cmax – в течение 1 ч. после приема. T1/2 – 20-30 мин. Накапливается, в первую очередь, в сердце и эритроцитах. Метаболизируется печенью путем связывания с глюкуроновой кислотой, выводится с желчью в виде моноглюкуронида.

Фармакодинамика

Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин).

Препараты селективно и необратимо ингибируют связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокируют активацию тромбоцитов и подавляют их агрегацию.

Через 2 часа после приема внутрь разовой дозы клопидогрела наблюдается статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов (угнетение агрегации на 40%). Максимальный эффект (60% подавление агрегации) наблюдается на 4-7 сутки постоянного приема поддерживающей дозы препарата и сохраняется на протяжении 7-10 дней.

При повторном применении эффект усиливается, стабильное состояние достигается через 3 – 7 дней лечения (до 60% ингибирования). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню по мере обновления тромбоцитов, что в среднем составляет 7 дней после прекращения приема препарата.

После приема внутрь в дозе 75 мг быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Концентрация препарата в плазме крови через 2 ч после приема незначительная (0,025 мкг/л) в связи с быстрой биотрансформацией в печени.

Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное) образуется путем его окисления в 2-оксо-клопидогрель с последующим гидролизом. Окислительный этап регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени – 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, при этом в плазме крови его не выявляют. Максимальная концентрация метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после повторного перорального приема в дозе 75 мг) происходит через 1 час после приема препарата.

Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратно связываются с белками плазмы крови. После приема препарата внутрь около 50% принятой дозы выделяется с мочой и 46% – с калом. Период полувыведения основного метаболита составляет 8 ч.

Действие тиклопидина начинается медленно, через 2 дня после приема препарата в дозе 250 мг 2 раза в сутки, пик эффекта приходится на 3-6 день лечения, а продолжительность действия достигает 4-10 суток. Терапевтический эффект сохраняется еще не менее 1 недели после его отмены, поэтому и не является средством «первой линии» для лечения ГКС.

После однократного приема внутрь в терапевтической дозе тиклопидин быстро и почти полностью всасывается, биодоступность препарата отмечается при его приеме после еды. Эффект торможения агрегации тромбоцитов не зависит от уровня в плазме крови. Около 98% тиклопидина обратимо связывается с белками плазмы крови.

Тиклопидин быстро метаболизируется в организме с образованием одного активного метаболита выводится преимущественно с мочой (50-60%) и желчью (23-30%). Период полувыведения – 30-50 ч.

Ингибиторы циклооксигеназы – АСК

АСК ингибирует циклооксигеназу в тканях и тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада циклооксигеназы тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни пластинок (в течение 7-10 дней), что обусловливает значительную продолжительность эффекта и после вывода лекарств из организма. В дозах свыше 300 мг/сут АСК тормозит продукцию эндотелием антиагреганты и вазодилататоры простациклина, что служит одной из дополнительных оснований для использования ее низших доз (75-160 мг/сут) в качестве антитромбоцитарного средства. Дозы АСК до 75 мг вероятные менее эффективны, а дозы от 160 мг/сут повышают угрозу кровотечений.

Действие АСК начинается уже через 5 мин. после приема внутрь и достигает максимума через 30-60 минут, оставаясь стабильным на протяжении следующих 24 ч. Для восстановления функционального состояния тромбоцитов нужно не менее 72 ч. после однократного приема малых доз АСК. АСК снижает частоту случаев ГКС и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных нестабильной стенокардией продолжая приема АСК после стабилизации состояния больных достигается отдаленный профилактический эффект.

Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов – дипиридамол

Препарат снижает сопротивление коронарных артерий на уровне мелких ветвей и артериол, увеличивает число коллатералей и коллатеральный кровоток, повышает концентрацию аденозина и синтез аденозинтрифосфата (АТФ) в миокарде, улучшает его сократимость, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), тормозит агрегацию тромбоцитов (улучшает микроциркуляцию, предупреждает артериальный тромбоз), нормализует венозный отток. уменьшает сопротивление мозговых сосудов, корректирует плацентарный кровоток; при угрозе преэклампсии предупреждает дистрофические изменения в плаценте, устраняет гипоксию тканей плода, способствует накоплению в них гликогена; предоставляет модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям.