гематология нижгма

Глава 15. Неходжкинские лимфомы

2)поражения почек (миеломная нефропатия, или парапротеинемическая почка): упорная протеинурия и постепенно развивающаяся почечная недостаточность;

3)анемия (как правило, нормоцитарная нормохромная), реже лейкопения и тромбоцитопения;

4)гиперкальциемия;

5)рецидивирующие или хронические бактериальные инфекции;

6)синдром повышенной вязкости крови: кровоточивость слизистых оболочек, кровоизлияния в сетчатку глаз, нарушение периферического кровотока с развитием синдрома Рейно, возможно трофические язвы и гангрены дистальных отделов конечностей;

7)симптомы сдавления спинного мозга или его кореш-

ков;

8)признаки амилоидоза с развитием нефротического синдрома и резистентной к терапии сердечной недостаточности;

9)случайно выявленное стойкое повышение СОЭ или вязкости плазмы.

Многообразие клинических проявлений ММ определяют: I. Тип инфильтративного роста опухолевых клеток в костном мозге: диффузный, диффузно-очаговый, множественно-

очаговый, солитарная миелома.

II. Степень зрелости плазматических клеток: плазмоциты, проплазмоциты, плазмобласты.

III. Тип секретирующего моноклонального Ig (G, A, D, E) и легких цепей (лямбда или каппа); ММ с секрецией IgM встречается крайне редко.

Установление диагноза ММ предполагает проведение следующих исследований:

1. Скрининговые тесты.

1.1. Общий анализ крови, ретикулоциты, тромбоциты, СОЭ.

1.2. Сывороточные уровни электролитов, мочевины, креатинина, кальция, мочевой кислоты; электрофорез белков сыворотки крови, содержание нормальных (поликлональных) иммуноглобулинов.

311

Часть 3. Онкогематология

1.3. Прицельная рентгенография при местных симптомах. 2. Исследования, подтверждающие диагноз.

2.1.Стернальная пункция с подсчетом миелограммы и/или трепанобиопсия подвздошной кости.

2.2.Иммунофиксационный электрофорез белков сыворотки и/или мочи.

3. Тесты для определения массы опухоли и прогноза.

3.1.Рентгенография скелета: рентгенография грудной клетки в передней прямой проекции, шейного отдела позвоночника

впередней прямой и боковой проекциях (включая снимок через рот), грудного и поясничного отделов позвоночника, плечевых и бедренных костей, черепа, таза, рентгенография других пораженных участков.

3.2.Содержание парапротеина в сыворотке и моче; кальций; альбумин.

3.3.β2-микроглобулин.

4.Тесты для оценки поражения внутренних органов: 1.1, 1.2, 3.1.

5.Исследования, показанные отдельным пациентам:

а) иммуногистохимическое исследование костного мозга или проточная цитофлюориметрия;

b)сывороточные концентрации витамина B12 и фолиевой кислоты при макроцитозе эритроцитов;

c)МРТ, КТ.

Результаты обследования позволяют:

1)дифференцировать доброкачественную моноклональную гаммапатию, бессимптомную ММ, не требующие лечения, и клинически выраженную ММ, требующую терапии, в соответствии с диагностическими критериями (International Myeloma Working Group, 2003);

2)установить стадию заболевания с учетом классификации Дьюри–Сальмон (Durie and Salmon, 1975) (табл. 15.11) и/или Новой международной классификации миеломы по стадиям (ISS) (Greipp et al., 2003) (табл. 15.12).

Критерии доброкачественной моноклональной гаммапатии:

1. Уровень парапротеина в сыворотке выше 30 г/л.

312

Глава 15. Неходжкинские лимфомы

2.Доля моноклональных плазматических клеток в костном мозге меньше 10% и незначительная плазмоклеточная инфильтрация по данным трепанобиопсии подвздошной кости.

3.Нет поражения органов и тканей (остеолиза) и других симптомов ММ.

4.Отсутствуют признаки других заболеваний, сопровождающихся пролиферацией B-лимфоцитов, а также признаки AL-амилоидоза и прочих нарушений, вызванных отложением легких или тяжелых цепей либо отложением целых иммуноглобулинов.

Критерии бессимптомной ММ:

1.Уровень парапротеина в сыворотке выше 30 г/л.

Та б л и ц а 15.11

Система стадирования ММ (модифицированная Durie and Salmon, 1975)

313

Часть 3. Онкогематология

Та б л и ц а 15.12

Международная система стадирования ММ (ISS) (Greipp et al., 2003)

2.Доля моноклональных плазматических клеток в костном мозге больше 10%.

3.Нет жалоб и поражения органов и тканей.

Критерии клинически выраженной ММ:

1. Парапротеин в сыворотке или моче в любом количест-

ве.

2.Моноклональные плазматические клетки в костном мозге или плазмоцитома в биоптате.

3.Поражение органов и тканей: гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия, остеолиз.

Поражение органов и тканей при ММ включает:

• гиперкальциемию — скорректированная сывороточная концентрация кальция более чем на 0,25 ммоль/л превосходит норму или превышает 2,75 ммоль/л;

• почечную недостаточность, обусловленную ММ;

• анемию — гемоглобин менее 100 г/л;

• поражение костей — остеолитические очаги, остеопороз, компрессионные переломы;

• прочие — синдром повышения вязкости крови, амилоидоз, рецидивирующие бактериальные инфекции (чаще 2 раз за 12 месяцев).

Если нет уверенности, что поражение органов и тканей обусловлено ММ, диагностический критерий клинически выраженной ММ — более 30% плазматических клеток в костном мозге.

314

Глава 15. Неходжкинские лимфомы

Лечение. Доброкачественная моноклональная гаммапатия

ибессимптомная ММ лечения не требуют. Показано наблюдение гематолога один раз в 3 месяца с исследованием уровня парапротеина в сыворотке и моче, при появлении новых симптомов — исследование костного мозга, рентгенография скелета.

Цели лечения множественной миеломы: подавление роста опухоли, максимальное улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности. Лечение включает сопроводительную терапию, направленную на лечение органных нарушений,

ипротивоопухолевую терапию для максимального уменьшения объема опухоли.

Критерии эффективности лечения ММ (критерии Европейской исследовательской группы по трансплантации костного мозга и стволовых клеток крови):

• Полный ответ.

Отсутствие парапротеина в сыворотке и моче по данным иммунофиксационного электрофореза в течение как минимум 6 недель; доля плазматических клеток в костном мозге менее 5%.

• Частичный ответ.

Снижение уровня парапротеина в сыворотке более чем на 50% либо снижение экскреции легких цепей иммуноглобулинов с мочой на 90% (или до уровня менее 200 мг/сут) в течение

6недель.

•Минимальный ответ.

Снижение уровня парапротеина в сыворотке на 25–49% либо снижение экскреции легких цепей иммуноглобулинов с мочой на 50–89% (но сохранение ее на уровне, превышающем 200 мг/сут) в течение 6 недель.

• Отсутствие эффекта.

Не отвечает ни критериям минимального эффекта, ни критериям прогрессирования болезни.

• Стабилизация.

Нет признаков продолжающегося поражения органов и тканей; изменение уровня парапротеина в сыворотке и экскреции легких цепей с мочой менее чем на 25% в течение 3 месяцев.

• Прогрессирование.

315

Часть 3. Онкогематология

Нарастание поражения органов и тканей (несмотря на лечение или после достижения стабилизации); повышение уровня парапротеина в сыворотке более чем на 25% (выше 5 г/л), либо увеличение экскреции парапротеина с мочой более чем на 25% (более 200 мг/сут), либо увеличение доли плазматических клеток в костном мозге более чем на 25% (абсолютное число — не менее 10%).

• Рецидив.

Повторное появление признаков заболевания, включая повышение уровня парапротеина, определяемого с помощью иммунофиксационного электрофореза, на фоне полной ремиссии.

Сопроводительное лечение:

1. Лечение боли. Анальгетики при ММ назначают поэтапно, в соответствии с трехступенчатой схемой подбора обезболивающих средств, предложенной ВОЗ (1986).

•Боль → ненаркотический анальгетик (парацетамол 1 г 4–6 раз в сутки) и дополнительный препарат, не относящийся

канальгетикам, при нейропатии: карбамазепин (финлепсин 200 мг) или амитриптилин, или габапентин (тебантин 300 мг, нейронтин 300, 600 мг).

•Боль сохраняется или усиливается → слабые наркотические анальгетики — парацетамол+кодеин; ненаркотический анальгетик + дополнительный препарат, не относящийся к анальгетикам.

•Боль сохраняется или усиливается →сильный наркотический анальгетик (фентанил, морфин). Дюрогезик — трансдермальная система с содержанием фентанила 2,5–10 мг + ненаркотический анальгетик + дополнительный препарат, не относящийся к анальгетикам.

2. Коррекция гиперкальциемии и поражения костей. Данные проявления ММ возникают в 30% случаев, обычно в дебюте заболевания или в рецидиве.

•Легкая гиперкальциемия (скорректированная сывороточная концентрация кальция 2,6–2,9 ммоль/л) → обильное питье.

•Умеренная и тяжелая гиперкальциемия (скорректиро-

316

Глава 15. Неходжкинские лимфомы

ванная сывороточная концентрация кальция 2,9 ммоль/л и более) → инфузионная терапия и фуросемид, назначение бисфосфонатов (бонефос 400 мг (клодранат натрия), зомета 4 мг (золедроновая кислота)).

• Стойкая гиперкальциемия → глюкокортикостероиды внутривенно, кальцитонин (миакальцик).

Бисфосфонаты рекомендуются больным ММ, которым необходима химиотерапия. Длительность лечения — 2 года при дозовых режимах 1600 мг/сут для бонефоса и 4 мг/мес для зометы. Перед назначением зометы показана санация полости рта, перед каждым введением определяют концентрацию креатинина. При его концентрации более 265 мкмоль/л зомету не назначают.

3. Лечение поражения почек. При выявлении заболевания частота этого осложнения составляет 30%, достигая в дальнейшем 50%. Тяжелая почечная недостаточность, требующая диализной терапии, имеет место у 3–12% больных.

Факторы, обусловливающие почечную недостаточность: обезвоживание, гиперкальциемия, гиперурикемия, инфекция, применение нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, НПВС). Наибольшую опасность представляют легкие цепи иммуноглобулинов, повреждающие проксимальные канальцы. Реже причиной поражения почек становится отложение амилоида, а также плазмоклеточная инфильтрация почек.

Профилактика почечной недостаточности: обильное питье, как минимум 3 л/сут, противопоказаны аминогликозиды и НПВС. Раннее лечение почечной недостаточности: интенсивная инфузионная терапия 3 л/сут и лечение инфекций. При гиперкальциемии, не поддающейся инфузионной терапии — бисфосфонаты внутривенно. При необходимости — гемодиализ.

4. Лечение анемии. На момент установления диагноза анемия регистрируется у 2/3 больных, а при рецидивах и прогрессировании — еще чаще. По мере нарастания эффекта от химиотерапии тяжесть анемии обычно уменьшается. При лечении необходимо учитывать предрасполагающие факторы: кровопотерю, гемолиз, а также дефицит железа, витамина B12 и

317

Часть 3. Онкогематология

фолиевой кислоты. Основной метод лечения анемии при ММ: переливание эритроцитарной массы. При впервые выявленной ММ препараты рЭПО не назначают до тех пор, пока не будут оценены результаты химиотерапии. Пробное лечение препаратами рЭПО в дозе 160 МЕ/кг (10 тыс МЕ три раза в неделю) можно назначить больным с анемией, получающим химиотерапию. При отсутствии эффекта через 4–6 недель дозу удваивают. Если через 6–8 недель уровень гемоглобина не увеличился на 10–20 г/л, успех маловероятен и лечение следует прекратить. Если уровень гемоглобина превысил 120 г/л, рЭПО отменяют или снижают дозу. Во время лечения рЭПО необходимо следить за содержанием железа в организме.

5. Лечение инфекций. Риск инфекций при ММ обусловлен как самим заболеванием (парапротеинемия, нарушение функции B-лимфоцитов и гипогаммаглобулинемия, нарушение функции T-лимфоцитов), так и его лечением (нейтропения различной тяжести, глюкокортикоиды). Наиболее подвержены инфекциям больные в первые 3 месяца после установки диагноза; затем, по мере достижения эффекта от лечения, риск инфекций снижается. Важную роль в профилактике инфекций играет поддержание двигательной активности. Профилактически применяют триметоприма/сульфаметоксазол при химиотерапии алкилирующими средствами в течение первых 2 месяцев лечения. При лихорадке немедленно назначают антибиотики широкого спектра действия, активные в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Escherichia coli — основных возбудителей инфекций при ММ. При тяжелой системной инфекции показано внутривенное введение антибиотиков. Профилактика нормальным иммуноглобулином для внутривенного введения 0,4 г/кг ежемесячно требуется только при рецидивирующих инфекциях. Показана вакцинация против гриппа.

6. Коррекция других осложнений: сдавления спинного мозга, нейропатии, повышенной вязкости крови.

• Сдавление спинного мозга экстрамедуллярными очагами опухоли встречается у 5% больных. Проявления зависят от локализации, протяженности и скорости сдавления. Наиболее

318

Глава 15. Неходжкинские лимфомы

характерны потеря чувствительности и парестезия, слабость в руках и ногах, затруднения при ходьбе и нарушение функции тазовых органов. Сдавление спинного мозга — это неотложное состояние, которое необходимо диагностировать и лечить в первые 24 ч (экстренная МРТ, при ее недоступности или противопоказаниях — КТ). Медикаментозная терапия: безотлагательно назначают дексаметазон в дозе 8–16 мг/сут. Методом выбора служит локальное облучение; его начинают в течение 24 ч после установления диагноза.

• Нейропатия редко бывает первым проявлением ММ. Возможные причины нейропатии: амилоидоз или остеосклеротическая форма ММ, побочный эффект лечения: винкристин, талидомид и бортезомиб вызывают нейропатию почти в 30% случаев. У всех больных с парапротеинемией, сопровождающейся мышечной слабостью, онемением или парестезией и снижением сухожильных рефлексов, необходимо исключить демиелинизирующую нейропатию и IgM-парапротеинеми- ческую нейропатию. При демиелинизирующей нейропатии и IgM-парапротеинемической нейропатии помогает нормальный иммуноглобулин для внутривенного введения. Пробное лечение этим препаратом оправдано при подозрении на любую из перечисленных форм нейропатии, после того как больного осмотрит невропатолог. При лечении нормальным иммуноглобулином необходимо следить за вязкостью крови.

Противоопухолевая терапия: впервые выявленная миелома. Выбор тактики противоопухолевой терапии осуществляется с учетом возраста и перспективы аутологичной трансплантации ГСК.

Упожилых пациентов (старше 65 лет) или при наличии противопоказаний для высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией ГСК базисным препаратом в лечении является мелфолан (алкеран) 9 мг/м2 (4 дня) в сочетании (или без) с преднизолоном 30 мг/м2 (4 дня) с интервалом в 4–6 недель до стабильного ответа. Преимуществ многокомпонентной полихимиотерапии для пожилых больных не выявлено.

Упациентов моложе 65 лет при отсутствии противопоказаний для высокодозной химиотерапии с последующей ауто-

319

Часть 3. Онкогематология

трансплантацией ГСК во избежание повреждающего воздействия на ГСК алкилирующих препаратов (алкеран) индукцию ремиссии проводят высокодозным дексаметазоном в сочетании с винкристином и адриабластином — VAD: винкристин 0,4 мг/день внутривенно капельно в течение суток, 1–4-й день, адриабластин 9 мг/м2 внутривенно капельно в течение суток, 1–4-й день, дексаметазон 40 мг/день внутривенно или внутрь, 1–4, 9–12, 17–20-й дни. Курсы повторяют каждые 4 недели или с 14-днев- ным интервалом. Всего 4–6 курсов. В рандомизированных исследованиях показано преимущество комбинации с включением бортезомиба (PAD) по сравнению с программой VAD.

Продемонстрировано повышение эффективности терапии при подключении к программе МР (алкеран + преднизолон) велькейда (бортезомиба). Велькейд — борсодержащее синтетическое противоопухолевое средство — обратимый высокоселективный ингибитор активности протеасомы 26S, катализирующей расщепление основных белков жизненного цикла клеток. Механизм разрушения клеток миеломы заключается в блокаде активации белка NF-kB. Велькейд (V) вводится в дозе 1,3 мг/м2 внутривенно струйно в 1, 4, 8-й и 11-й дни, с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Лечение велькейдом может осуществляться в виде монотерапии (при наличии противопоказаний для химиотерапии), в сочетании с алкераном, преднизолоном (VMP), высокими дозами дексаметазона (VD). Последняя комбинация является терапией выбора у больных с хронической почечной недостаточностью. Добавление препарата велькейд незначительно повышает токсичность химиотерапии. Наиболее значимым побочным эффектом является развитие полинейропатии.

Другими новыми препаратами таргетного действия при ММ являются талидомид (в РФ не зарегистрирован) и ленолидамид (ревлимид), относящиеся к группе иммуномодуляторов, оказывающих противоопухолевый эффект посредством блокады ангиогенеза и стимуляции Т-клеточного противоопухолевого иммунитета. Талидомид по 200 мг внутрь (минимальная доза 100 мг, максимальная 400 мг) можно применять длительно в виде монотерапии или в комбинации с высокими дозами де-

320