гематология нижгма

Глава 13. Миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования и миелодиспластические синдромы

Та б л и ц а 13.2

Международный прогностический индекс риска (IPSS) для МДС (ВОЗ, 2008)

Примечания: * — соответствует критериям ОМЛ; ** — кариотип: благоприятный (нормальный, –Y, del(5q), del(20q)); неблагоприятный (комплексных аномалий более 3, дефекты хромосомы 7); промежуточный (все другие аномалии кариотипа); *** — критерии цитопении: Нb<100 г/л, нейтрофилов <1,8×109/л, тромбоцитов <100,0×109/л (за каждый критерий начисляется один балл).

С целью выведения избытка железа показаны хелаторы железа — деферазирокс (эксиджад), дефероксамин (десферал).

Отношение к химиотерапии при МДС неоднозначное. Реально существуют два подхода: проведение традиционной для

251

Глава 14

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИМ НОВООБРАЗОВАНИЯ ИЗ КЛЕТОК- ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ

14.1. Общие сведения: определение понятия, клиника, диагностика, стадирование, принципы терапии

Термин «острый лейкоз» введен в 1889 г. Вильгельмом Эбштайном, чтобы разделить быстро развивающиеся со смертельным исходом и относительно медленно текущие хронические лейкозы. Термином «острый лейкоз» обозначают опухолевое новообразование гемопоэтической ткани с первичным поражением костного мозга, морфологическим субстратом которого является бластная клетка.

FAB-классификация острых лейкозов (1976, 1982) подразделила их на острые лимфобластные и острые нелимфобластные (миелоидные). ВОЗ-классификация 1999 г. закрепила приоритетность распределения всех опухолей кроветворения, включая острые лейкозы, по принадлежности к отделу кроветворения на миелоидные и лимфоидные.

ВОЗ-классификация (2008) выделила три категории острых лейкозов:

•острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) и родственные новообразования из клеток-предшественников;

•острые лейкозы неопределенной дифференцировки (недифференцируемые и со смешанным фенотипом);

•лимфоидные новообразования из клеток-предшественни- ков — острые В- или Т-лимфобластные лейкозы/лимфомы.

253

Часть 3. Онкогематология

У взрослых по частоте встречаемости преобладают ОМЛ, составляя 2,5–3 на 100 000 населения, средний возраст на момент установления диагноза — 65 лет. У детей самым частым онкологическим новообразованием является ОЛЛ.

Клинические проявления. При всем многообразии морфологических, иммунологических и молекулярно-генетических вариантов острых лейкозов клинические проявления их малоспецифичны и обусловлены недостаточностью костномозгового кроветворения и признаками опухолевого роста в организме.

Нормальная гемопоэтическая ткань замещается опухолевыми клетками, состоящими из стволовых клеток опухоли и «зрелых» опухолевых клеток, которые завершили свою дифференцировку на уровне клеток с морфологией бластов. В результате возникают анемия, нейтропения и тромбоцитопения различных степеней тяжести с соответствующими клиническими проявлениями. Они, как правило, и служат поводом для обращения за медицинской помощью.

Абсолютный критерий острого миелоидного лейкоза — наличие более 20% бластных клеток в пунктате костного мозга по данным миелограммы. При некоторых острых лейкозах, ассоциированных с устойчивыми цитогенетическими аномалиями, процент бластных клеток для установления диагноза не имеет определяющего значения.

Основанием для проведения пункции костного мозга служит либо обнаружение бластных клеток в периферической крови (бластемия), либо факт панцитопении, требующий уточнения генеза. Кроме бластной инфильтрации костного мозга, при остром лейкозе может иметь место экстрамедуллярная лейкемия (лимфоаденопатия, сплено-, гепатомегалия, инфильтрация любых органов и тканей).

Избыток опухолевых клеток с их постоянным распадом становится причиной гиперурикемии. Большой объем опухолевых клеток может сочетаться с наличием симптомов опухолевой интоксикации: похуданием, ночными потами, субфебрильной лихорадкой.

В зависимости от функциональных особенностей клеток специфических рядов дифференцировки острые лейкозы могут

254

Глава 14. Острые лейкозы и родственные им новообразования из клетокпредшественников

иметь некоторые специфические проявления. В частности, для острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) характерен выраженный геморрагический синдром с развитием ДВС. Бластные клетки с морфологией промиелоцитов (обильная зернистость в цитоплазме) содержат большое количество биологически активных веществ и ферментов. При разрушении бластов эти вещества выходят в сосудистое русло, запуская процессы активации системы гемостаза. Для острого миеломонобластного и монобластного лейкоза характерен гиперпластический гингивит. Острый Т-лимфомобластный лейкоз из клеток-пред- шественников сопровождается наличием опухолевого роста в средостении (в тимусе).

Алгоритм установления диагноза острого лейкоза:

1.Клинический анализ крови с выявлением и установлением степени тяжести анемии, нейтропении, тромбоцитопении.

2.Пункционное исследование костного мозга с целью:

•подсчета процента бластных клеток посредством миелограммы (морфологическое исследование);

•проведения цитохимических реакций для определения миелоидной или лимфоидной дифференцировки бластных клеток;

•иммунофенотипирования посредством проточной цитофлюориметрии с антителами против антигенов В-клеточ- ной, Т-клеточной, миелоидной дифференцировки, антигенов ранних клеток-предшественников (стволово-клеточных) для иммунологического подтверждения типа дифференцировки бластных клеток;

•цитогенетического исследования клеток костного мозга методом стандартной цитогенетики в метафазных пластинках для установления возможных аномалий кариотипа;

•проведения FISH или ПЦР в реальном времени (клеток костного мозга или периферической крови) для идентификации предполагаемых генетических аномалий, ассоциированных с данным вариантом острого лейкоза.

3. Определение объема опухолевых клеток в организме (наличия или отсутствия экстрамедуллярной лейкемии) посредством:

255

Часть 3. Онкогематология

•исследования функции внутренних органов;

•визуальных методов диагностики (УЗИ, лучевая, маг- нитно-резонансная томография) для выявления органомегалии (симптом «+ткань»);

•люмбальной пункции с исследованием клеточного и биохимического состава ликвора.

4. Определение биологической активности опухолевых клеток: ЛДГ, СРБ.

Стадирование острого лейкоза. Состояние болезни на момент установления диагноза носит название первой атаки.

Исходами терапии острого лейкоза могут быть: ремиссия заболевания (длительность ее более 5 лет — выздоровление), ранняя летальность (смерть в период первого, второго курса химиотерапии) или первичная резистентность (отсутствие ремиссии после двух курсов химиотерапии).

Вслучае возобновления опухолевого роста после периода ремиссии констатируют рецидив (вторую атаку) острого лейкоза.

Всвязи с появлением возможности идентификации опухолевых клеток не только на основании морфологических методов, но и посредством иммунологических, цитогенетических

имолекулярно-биологических методов выделяют несколько разновидностей ремиссии острого лейкоза.

Критерии гематологической ремиссии:

•бластоз костного мозга по данным миелограммы меньше 5% при наличии клеток всех линий кроветворения с признаками вызревания;

•восстановление показателей периферической крови (гемоглобин больше 100 г/л, лейкоцитов больше 1,5×109/л, тромбоцитов больше 100,0×109/л);

•отсутствие бластов в периферической крови, отсутствие экстрамедуллярных очагов лейкемического роста.

Цитогенетическая ремиссия предполагает восстановление нормального кариотипа в случаях выявления цитогенетических аномалий на момент установления диагноза.

Критерием молекулярной ремиссии служит отсутствие транскрипта онкогена или онкопротеина в крови или в костном мозге.

256

Глава 14. Острые лейкозы и родственные им новообразования из клетокпредшественников

В случаях, когда, несмотря на выполненную программу лечения, сохраняется транскрипт онкогена или онкопротеина, констатируют минимальную остаточную болезнь, которая подлежит молекулярно-генетическому мониторингу так же, как и молекулярная ремиссия, для своевременного выявления молекулярного рецидива в случае прироста концентрации транскрипта.

Принципы лечения острых лейкозов. Программная терапия острого лейкоза включает: сопроводительное лечение (универсально для всех видов острого лейкоза) и непосредственную противоопухолевую химиотерапию (специфична в зависимости от типа лейкоза). Отсутствие адекватной сопроводительной терапии исключает достижение эффекта от химиотерапии.

Сопроводительное лечение острых лейкозов:

1.Мониторинг параметров клинического анализа крови, электролитов, показателей функции внутренних органов, коагуляционных тестов при развитии геморрагического синдрома, по показаниям посевы крови и биологических жидкостей на гемокультуру, лучевые исследования легких.

2.Коррекция тяжелых нарушений функции кроветворения (анемии, тромбоцитопении, нейтропении):

• трансфузии эритроцитарной массы для повышения Нb до 80–100 г/л;

• трансфузии тромбоконцентрата для купирования гемор-

рагического синдрома и поддержания уровня тромбоцитов в пределах 20,0–50,0×109/л, в случаях развития нарушений коагуляционного гемостаза, ДВС-синдрома — свежезамороженная плазма (СЗП) 10 мл/кг в сутки;

• профилактика нейтропенических осложнений: изоляция больного, гигиена кожи, слизистых полости рта, промежности, стерилизация пищи (употребление пищи, прошедшей термическую обработку), в случаях ожидаемого периода нейтропении более 14 дней — профилактическое использование антимикотиков (флюконазол, позоконазол);

• лечение нейтропенических осложнений — фебрильной нейтропении без локальных очагов инфекции (или с их наличием) в соответствии с протоколом эмпирической противомикробной терапии фебрильной нейтропении.

257

Часть 3. Онкогематология

3.Гидратационная терапия (от 1,5–3,0 до 6,0 л солевых растворов) в сочетании с аллопуринолом 0,3 г/сут с целью профилактики синдрома массивного лизиса опухоли.

4.Противорвотная терапия: реглан (метоклопрамид) 5– 10 мг — 3–4 раза в сутки или 10 мг внутримышечно, внутривенно, максимальная суточная доза — 60 мг; зофран (ондасетрон) 8 мг внутривенно или внутрь перед введением эметогенных (вызывающих тошноту и рвоту) препаратов с последующим введением 8–4 мг каждые 12 ч; китрил (гранисетрона гидрохлорид) 0,001 г два раза в сутки внутрь или внутривенно.

Противоопухолевая химиотерапия. Объем и характер противоопухолевой ХТ определяют на основании установления типа и варианта острого лейкоза, состояния соматической сохранности пациента с использованием различных шкал (индекс Карновского, шкала ECOG) и индексов коморбидности (в частности, CIRS) (приложение 9, 10) и его добровольного согласия с объемом лечения.

В случаях тяжелых соматических заболеваний, возраста старше 65 лет может быть осуществлена паллиативная ХТ с целью уменьшения массы опухоли и сдерживания ее роста.

Вредких случаях она может привести к ремиссии заболевания, но чаще всего речь идет о продлении жизни в рамках опухолевого заболевания. Примером паллиативной терапии является использование в монотерапии или в комбинации таких препаратов, как гидроксикарбамид, пуринетол, циторабин, 6-меркап- топурин (тиогуанин), циклофосфан.

Радикальная ХТ предполагает лечение в соответствии с принятым в клинике протоколом лечения и подразумевает проведение комплекса мероприятий по полной эрадикации опухолевого клона из организма. Радикальная ХТ включает следующие этапы:

• индукция (достижение) ремиссии;

• консолидация (закрепление) ремиссии;

• поддерживающая терапия: ХТ в период ремиссии; в случае высокодозной консолидации ремиссии химиотерапия в период ремиссии не проводится;

• профилактика нейролейкемии.

258