гематология нижгма

Глава 9.Тромбоцитопении

ческая терапия (циклофосфан, винкристин, азатиоприн), лечение циклоспорином А. Длительность эффекта восстановления тромбоцитов при монотерапии высокими дозами внутривенного иммуноглобулина без последующей спленэктомии колеблется от 14 до 28 дней.

При хронической форме ИТП с низкими цифрами тромбоцитов в анализе крови (менее 20,0×109/л), с различными проявлениями кровоточивости возможно использование препаратов, стимулирующих другие звенья гемостаза, таких как памба, этамзилат натрия (антифибринолизный эффект), дицинон (активирующее действие на синтез тромбопластина), замороженная нативная плазма.

В настоящее время зарегистрированы препараты тромбопоэтинового механизма действия, стимулирующие синтез тромбоцитов в костном мозге.

Препарат элтромбопаг (торговое название в России, Европе и большинстве других стран — револейд) — первый пероральный непептидный агонист рецепторов тромбопоэтина — является многообещающим средством лечения ИТП. Значимость данного препарата в современных алгоритмах лечения ИТП будет установлена по мере появления результатов клинических исследований и опыта его клинического применения. Показания к применению в настоящее время — тромбоцитопения у пациентов с хронической ИТП, у которых отмечался недостаточный ответ на кортикостероиды, иммуноглобулины и/или спленэктомию. Револейд назначают этим пациентам с целью уменьшения риска кровотечений. Для взрослых рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг один раз в сутки. Если через 2–3 недели начальной терапии количество тромбоцитов остается ниже 50,0×109/л, то дозу можно увеличить до максимальной — 75 мг один раз в сутки.

9.2. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) — достаточно редкое заболевание (3–7 случаев на 1 000 000 на-

201

Часть 2. Общая гематология

селения в год). Молодой возраст пациентов, острое начало, фульминантное (быстропрогрессирующее) течение, зачастую с фатальным исходом, выделяют эту форму тромбоцитопений среди редких клинических синдромов.

Болезнь впервые описана Э. Машковиц в 1924 г. Патогенез ее до сих пор не ясен. Первичные патологические изменения при ТТП включают образование тромбоцитарных микротромбов

вартериолах и капиллярах всех органов, прежде всего почек, печени и головного мозга. Эти микротромбы потребляют тромбоциты и затрудняют ток крови, что приводит к повреждению тканей и расстройству функций органа. Кроме того, эти микротромбы из тромбоцитов нарушают прохождение эритроцитов

вкровотоке, вызывая фрагментацию последних (микроангиопатическая гемолитическая анемия).

Выделяют несколько факторов риска, способных вызывать первичную агрегацию тромбоцитов с последующим образованием микротромбов:

•большое количество фактора Виллебранда с высокой молекулярной массой;

•вирусная инфекция, включая ВИЧ;

•лекарственные средства (тиклопидин, циклоспорин А);

•беременность;

•аутоиммунные заболевания с воспалительными процессами в эндотелии и/или аутоиммунный запуск этого заболевания;

•гемолитико-уремический синдром у детей, вызванный токсинами шигелл и кишечной палочки.

Клинические проявления. Принято определять ТТП как клинический синдромокомплекс, в классическом варианте характеризующийся пентадой признаков:

1) низким количеством тромбоцитов;

2) микроангиопатической гемолитической анемией;

3) неврологическими изменениями;

4) нарушением функции почек;

5) лихорадкой.

В большинстве случаев присутствуют не все 5 симптомов.

202

Глава 9.Тромбоцитопении

Сходны с ТТП по клиническим проявлениям и вероятным исходам такие синдромы, как гемолитико-уремический синдром (почечная недостаточность, микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения) и гемолитическая анемия с повышенным уровнем ферментов печени и снижением количества тромбоцитов (Hemolytic anemia Elevated Liver enzemes and Low Platelets, или НЕLLР-синдром). Последний наблюдается у беременных женщин обычно в конце II и III триместре. Этот синдром может появляться в сочетании с признаками преэклампсии (гипертензия, протеинурия, отеки) и характеризуется микроангиопатической гемолитической анемией, низким количеством тромбоцитов и значительным повышением ферментов печени.

Диагноз ТТП следует рассматривать у больных с гемолитической анемией при отрицательной пробе Кумбса, наличии шизоцитов (фрагментов эритроцитов), низких количествах тромбоцитов в периферической крови и повышенной концентрации креатинина.

Критерии диагноза ТТП:

1.Отсутствие других заболеваний с похожей картиной (ДВС-синдром, тяжелые заболевания печени).

2.Тромбоцитопения, иногда легкой степени, но чаще выраженная (менее 30,0–40,0×109/л).

3.Умеренное повышение концентрации креатинина.

4.Неврологические проявления — от нарушений интеллекта, головных болей до судорог, инсульта и комы.

5.Лихорадка (хотя и не всегда).

6.Макроцитарная анемия, шизоциты в мазке периферической крови, повышение количества ретикулоцитов, непрямого билирубина.

Лечение. Цель терапии ТТП — снижение образования микротромбов — достигают применением:

1) плазмафереза с большими объемами свежезамороженной плазмы. Плазмаферез повторяют до появления признаков улучшения состояния (регресс исходных симптомов болезни, восстановление до нормы количества тромбоцитов в анализе крови);

203

Глава 10

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ И ПРИОБРЕТЕННЫЕ КОАГУЛОПАТИИ

10.1. Гемофилия А и В

Гемофилия — наследственное рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой. Это наиболее часто встречающийся наследственный геморрагический диатез коагуляционного генеза, обусловленный дефицитом или молекулярными аномалиями (дефект прокоагулянтной активности) фактора VIII (гемофилия А), фактора IX (гемофилия В, болезнь Кристмаса), фактора XI (гемофилия С). Полагают, что частота гемофилии А равна 30–100 на 1 млн. населения. Соотношение гемофилии А и В составляет 85 и 15% в структуре гемофилий. Дефицит фактора XI — редкое наследственное заболевание, приводит, как правило, к минимальным нарушениям гемостаза и не проявляет себя клинически.

Дефицит VIII или IX фактора свертывания обусловливает гипокоагуляцию с нарушением внутреннего механизма образования тромбина, что лабораторно подтверждается удлинением АЧТВ. В зависимости от концентрации VIII или IX факторов в крови определяют степень тяжести гемофилии А и В (табл. 10.1).

Данное деление утрачивает свою значимость при травмах, операциях, так как при них ни одна из подобных концентраций фактора не может обеспечить адекватного гемостаза, и потребности в заместительной терапии приблизительно будут одинаковыми.

205

Часть 2. Общая гематология

Клинические проявления. Гемофилией болеют лица мужского пола. Большинство пациентов имеют семейную историю заболевания, передающегося по материнской линии. В 30% случаев гемофилия может быть результатом впервые возникшей спонтанной мутации. Возраст на момент установления диагноза коррелирует со степенью тяжести гемофилии.

Тяжелая гемофилия, как правило, манифестирует с раннего детства геморрагическим синдромом гематомного типа. Динамика проявлений геморрагического синдрома зависит от возраста. Чем ниже концентрация фактора свертывания в крови, тем раньше проявляются симптомы заболевания. Первым признаком гемофилии могут быть кровотечения при прорезывании зубов, далее гемартрозы, гематомы мягких тканей, кровотечения при травмах. По мере развития соматической патологии могут возникать кровотечения из ЖКТ (язва желудка, 12-перстной кишки, полипы, геморрой), почечные кровотечения и др. Самое опасное проявление геморрагического синдрома — внутричерепная гематома. Кровотечения в зависимости от локализации подразделяют на серьезные: в суставы (гемартрозы), в мышцы/ мягкие ткани, ротовые (десны), носовые, гематурия; и опасные для жизни: в ЦНС, ЖКТ, в зоне шеи/горла при серьезной травме.

206

Глава 10. Наследственные и приобретенные коагулопатии

На основании клинических проявлений дифференцировать гемофилию А и В невозможно.

В структуре кровотечений гемартрозы составляют 70–80%, гематомы мышц и мягких тканей — 10–20%, другие сильные кровотечения — 5–10%, кровоизлияния в ЦНС — менее 5%. В структуре гемартрозов 90% приходится на коленные, голеностопные и локтевые суставы.

По мере увеличения продолжительности заболевания и длительности периода его активного лечения в клинике могут развиваться типичные хронические осложнения гемофилии:

1. Осложнения со стороны костно-мышечной системы:

•хроническая гемофилическая артропатия (хронический синовит, деформирующая артропатия);

•контрактуры;

•псевдоопухолевые образования мягких тканей и кос-

тей;

•переломы костей.

2.Появление ингибитора фактора VIII или IX.

3.Инфекции, связанные с переливанием компонентов крови: ВИЧ, гепатиты В, С, парвовирус В19 и др.

Одно из самых тяжелых осложнений заместительной терапии у больных гемофилией — появление антител (ингибитора), направленных против фактора VIII (частота возникновения 10–15%) или IX (1–3%). Антитела блокируют прокоагулянтную активность фактора VIII или IX и поэтому названы ингибиторами. Факторы риска появления ингибиторов (антител к VIII или IX фактору) подразделяют на генетические: семейный анамнез ингибитора, низкий уровень VIII фактора (меньше 2%), афро-американская, испанская раса, генные мутации; и негенетические: возраст пациента, наличие инфекции, операции на момент первого введения фактора. У большинства пациентов ингибитор появляется в первые 10–20 дней от начала терапии фактором свертывания крови. Наибольший риск появления ингибитора возникает при назначении заместительной терапии

ввозрасте до 18 месяцев.

Присутствие ингибитора в крови подтверждают специфическим исследованием — тестом Бетезда. Титр измеряется

207

Часть 2. Общая гематология

вБетезда-единицах (БЕ). 1 БЕ нейтрализует 50% фактора в нормальной плазме. Низким считается титр ингибитора от 0,6 до 5 БЕ, высоким — свыше 5 БЕ. Те пациенты, у которых происходит выраженное повышение титра ингибитора, считаются «высокореагирующими», те, у кого оно небольшое — «низкореагирующими». При уровне до 5 ВЕ продукция ингибитора может носить скоротечный характер, при уровне свыше 5 ВЕ ингибитор находится в крови постоянно. У детей следует определять ингибитор в первые 10–20 дней от начала терапии, далее с интервалом от 3 до 12 месяцев, у взрослых — в зависимости от показаний или при отсутствии эффекта от заместительной терапии.

Критерии диагноза:

1.Гематомный тип кровоточивости.

2.Удлинение АЧТВ, времени свёртывания крови; ТВ, ПТВ и время кровотечения в норме.

3.Снижение в сыворотке крови пациента концентрации фактора VIII при гемофилии А и фактора IX при гемофилии В.

Лечение. Лечение гемофилии — многоуровневый процесс, включающий амбулаторную, стационарную плановую и экстренную терапию, специализированное хирургическое лечение. Основной целью является повышение концентрации фактора свертывания в крови для лечения или профилактики кровотечения.

При легкой и средней форме гемофилии А с целью коррекции геморрагического синдрома может быть использован десмопрессин (1-дезамино-8D-аргинин-вазопрессин [DDAVP])

вдозе 0,3 мкг/кг под кожу или 300 мкг/кг интраназально. Препарат вызывает выход депонированного фактора свёртывания VIII и ФВ из депо с увеличением его концентрации в кровотоке

в3–5 раз.

Основным видом лечения при гемофилии с наличием спонтанных кровотечений является заместительная терапия компонентом донорской крови — криопреципитатом, являющимся криоконцентратом донорской плазмы, содержащим факторы свертывания, и препаратами факторов свёртывания

208

Глава 10. Наследственные и приобретенные коагулопатии

VIII и IX, изготовляемыми из донорской плазмы, или рекомбинантными.

Заместительную терапию факторами свертывания крови подразделяют на профилактическое лечение и лечение по требованию.

Профилакт ич еское лечение заключается во внутривенном введении концентратов факторов свертывания для предупреждения кровотечений. Цель профилактики: перевести тяжелую форму гемофилии в среднетяжелую, достигнув минимального уровня дефицитного фактора (более 2%), а в некоторых случаях — в легкую (более 5%), что позволит предупредить развитие гемофилической артропатии, уменьшить частоту обострений и риск развития тяжелых осложнений. Профилактическое лечение включает первичную и вторичную профилактику.

Первичная профилактика: длительно продолжающееся лечение фактором свертывания у больных с тяжелой формой гемофилии А и В. Может быть начата в возрасте от 1 до 2 лет, до проявления заболевания (первичная профилактика, детерминированная возрастом) или независимо от возраста у больных, имеющих не более чем одно суставное кровотечение (первичная профилактика, детерминированная первым кровотечением).

Пациентам, страдающим повторяющимися кровоизлияниями в определенные (целевые) суставы, может проводиться краткосрочная вторичная профилактика для прерывания цикла кровотечений. Ее сочетают с активным физиолечением и хирургическим лечением артропатии.

До сих пор нет общепризнанного режима профилактического лечения гемофилии. Наиболее часто рекомендуемым протоколом профилактики является высокодозное введение 25–40 МЕ/кг концентрата фактора свертывания три раза в неделю при гемофилии А и два раза в неделю при гемофилии В. Кроме того, существуют протоколы промежуточных доз 15–25 МЕ/кг два раза в неделю, а также эскалации доз.

Л е ч е н и е п о т р е б о в а н и ю — вид лечения, при котором концентрат фактора свертывания крови вводят при пер-

209

Часть 2. Общая гематология

воначальных признаках кровотечения. Его цель — остановка возникших кровоизлияний/кровотечений. Этот вид лечения так же, как профилактическое лечение, предполагает введение фактора свертывания на дому. Дозу фактора свертывания Х (МЕ) рассчитывают по формулам.

Разовая доза препарата для гемофилии А:

при тяжелой форме: X = М × L × 0,5;

при средней и легкой формах: X = М × (L – Р) × 0,5. Разовая доза препарата для гемофилии В:

при тяжелой форме: Х = М × L × 1,2;

при средней и легкой формах: Х = М × (L – Р) × 1,2;

где М — масса тела больного, кг; L — процент желаемого уровня фактора в плазме пациента; Р — исходный уровень фактора у больного до введения препарата.

Доза фактора свертывания, необходимая для лечения спонтанного кровотечения или для коррекции гемостаза при хирургическом вмешательстве, зависит от тяжести геморрагического синдрома. Жизнеугрожающее кровотечение и большое хирургическое вмешательство требуют концентрации фактора свертывания в плазме 100%, малое кровотечение и малое хирургическое вмешательство — от 20 до 60% (табл. 10.2).

После ударной дозы фактора каждые 12 ч вводят поддерживающую дозу, пока не заживет рана (7–10 дней). Поддерживающая доза равна половине начальной дозы.

Лечение острого гемартроза патологически неизмененного ранее сустава предполагает не только адекватную, неотложную заместительную терапию, но и обязательную аспирацию крови из сустава с последующей его иммобилизацией.

Любая стоматологическая помощь, включая удаление зубного камня и пломбирование зубов, требует предварительного (непосредственно перед манипуляцией) однократного внутривенного введения VIII фактора в дозе 20 ед./кг веса больного. Одновременно назначают ε-аминокапроновую кислоту (амикар) по 6 г каждые 6 ч в течение 4–6 дней.

В лечении ингибиторных форм гемофилии А и В используют два основных подхода. У детей применяют метод индукции иммунной толерантности (ИИТ) высокими дозами фактора

210