Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.1 , 2003

Гетероциклические соединения на основе хлор-, бромвинилкетонов

Левковская Г.Г., Боженков Г.В., Мирскова А.Н.

Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1

Обобщены и проанализированы данные по синтезу гетероциклических соединений на основе 1-хлор-, 1,2- и 2,2-дихлор(бром)винилкетонов. Показано, что 2-гало- гененоны – удобные строительные блоки для создания гетероциклических соединений пиронового, тиазинового, тиазольного, дитиолового, дитиетанового, бензимидазольного, хинолинового, пиразольного и других рядов.

Наличие в структуре галогененонов карбонильной группы, высокоэлектрофильной двойной связи и подвижных атомов галогена, а также региоселективность протекания многих реакций с нуклеофилами, позволяет осуществить направленный синтез гетероциклических продуктов на их основе.

Способность алкилгалогенвинилкетонов образовывать полиеновые структуры в результате кротоновой конденсации служит удобным методом получения не изученных функционализированных пиронов.

Легкость протекания реакций нуклеофильного замещения атомов галогена 2-хлор(бром)енонов на гетероциклический остаток позволило осуществить функционализацию ряда гетероциклических соединений. В то же время, эта перспективная реакция требует дальнейшего развития, поскольку в процессе кетовинилирования исследовано только ограниченное число NH-гетероциклов: морфолин, пирролидин, пиперидин, имидазол.

Наибольшее значение для синтеза гетероциклических соединений имеют реакции галогенвинилкетонов как с ациклическими бифункциональными нуклеофилами, так и с О,О-, N,O-, N,N-, N,S-1,2-функционально замещенными бензола.

Особое внимание в докладе уделено развитию методов синтеза 1-алкил(арил)- 4(5)-хлор(бром)пиразолов, в том числе и в результате открытой одностадийной реакции однонаправленной гетероциклизации 2-хлор-, 2,2-дихлор(бром)винил- кетонов с 1,1-диметилгидразином в 1-метил-5-Н-, 5-Сl-, 5-Br-пиразолы.

Представленный в докладе материал охватывает публикации за период 1967– 2001 г. и показывает перспективность дальнейших исследований по созданию методологии направленного синтеза гетероциклических соединений на основе галогенвинилкетонов. Важно отметить, что и в настоящее время поиск путей синтеза иод-, бром- и хлорвинилкетонов не прекращается.

Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован: в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.

Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 284.

Взаимодействием тиокарбонил-бис-тиогликолевой кислоты с гидразидом ванилиновой кислоты и ароматическими аминами синтезированы неоходимые производные роданина, которые в условиях реакции Кневенагеля превращены в 5-арили- денпроизводные (схема 2). Формирование указанной комбинаторной библиотеки обосновано решающим влиянием характера арилиденового остатка на вид и силу фармакологического эффекта 4-тиазолидонов [11, 13].

Схема 2

Ar

R = 2-Me, 3-Me, 4-Me, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2-Br, 3-Br,

4-Br, 3-CF3, 2-OH, 3-OH, 4-OH, 4-OEt;

Ar = Ph, 3,4-MeOC6H3, 3-MeO-4-OHC6H3, 2,4-ClC6H3, 4-(Me2N)C6H4, PhCH=; Ar' = Ph, 4-FC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, PhCH=, 4-NO2C6H4CCl=

Разработан эффективный метод получения 2-ариламинотиазолин-2-онов-4 на основе этил-2-(4-оксо-4,5-дигидро-2-тиазолилсульфанил)ацетата (схема 3, метод А). Проведен встречный синтез указанных соединений из арилтиомочевин (метод B).

Схема 3

Для синтезированных 2-ариламино-2-тиазолин-4-онов характерна прототропная амино-иминная таутомерия (схема 4), что подтверждено ИК и ПМР спектрами. В некоторых случаях в спектрах ПМР соединений наблюдаются сигналы Z- и E-таутомеров иминоформы.

Мы разработали эффективный одностадийный метод синтеза 2,4-тиазолидин- дион-5-уксусной кислоты, который основан на взаимодействии тиомочевины и малеинангидрида в среде концентрированной соляной кислоты и имеет существенные преимущества в чистоте и выходе продукта перед классическим двухстадийным [14]. Взаимодействием 2,4-тиазолидиндион-5-уксусной кислоты с бромом в уксусной кислоте синтезирован 5-карбоксиметилиден-2,4-тиазолидиндион [14] (схема 5). На основе указанных гетероциклических кислот получена библиотека амидов алифатического, ароматического и гетероциклического рядов.

R = Alk, Ar, Het;

A = одинарная или двойная связь

Следует отметить, что взаимодействие тиомочевины и ряда производных ненасыщенных карбоновых кислот в среде НСl, объединяющее присоединение изоформы тиомочевины к двойной связи, гетероциклизацию в 4-тиазолидоновый цикл и гидролиз иминогруппы в положении 2, можно рассматривать как общий метод получения 5-замещенных 2,4-тиазолидиндионов. Так, аналогично реагирует цитраконовый ангидрид с образованием 2-(2,4-тиазолидиндион-5-ил)пропановой кислоты, а использование в указанной реакции 5-карбоксиметилиден-2,4-тиазоли- диндиона приводит к 5,5'-бис-2,4-тиазолидиндиону. 5,5'-бис-2,4-Тиазолидиндион легко образует дикалиевую соль в среде этанола, алкилированием которой синтезированы различные 3,3'-дизамещенные производные (схема 6).

Для фармакологических исследований получены натриевые соли указанных выше гетероциклических карбоновых кислот, а также структурно родственных 5-арилиденроданин-3-алканкарбоновых кислот, которые синтезированы по методу, описанному в литературе [15] (схема 9).

Для расширения базы потенциальных биологически активных соединений как "building blocks" в синтезе библиотеки имидов использованы дикарбоновые кислоты роданинового ряда.

Синтезированные имиды существуют в виде смеси энантиомеров, что подтверждено ПМР спектрами и объясняется использованием D,L-аспарагиновой кислоты для синтеза исходных веществ.

Эффективным подходом к моделированию конденсированных гетероциклических систем является использование изороданинов, которые получают тионированием 2,4-тиазолидиндионов в среде безводного диоксана действием P2S5. Производные изороданина легко образуют 5-арилидензамещенные соединения в условиях реакции Кневенагеля [16–18], которые являются высокоактивными гетеродиенами. В гетеродиеновой конденсации нами изучены акролеин, диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты, норборнен, малеинимиды на основе аминокислот, имиды 5-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты (схема 10).

Изучены УФ, ИК, 1H и 13C ЯМР, масc-спектры новых гетероциклических производных с тиазолидиновым каркасом.

Проведен фармакологический скрининг синтезированых соединений; изучалась противоопухолевая (Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute of National Institute of Health, Bethesda, Maryland, USA), антиоксидантная, противоишемичес-

кая, антигипоксическая (профессор Лукьянчук В.Д., Луганский государственный медицинский институт), противосудорожная (доцент Беленичев И.Ф., Запорожский государственный медицинский университет), противовоспалительная (научный сотрудник Нектегаев И.А., Львовский государственный медицинский университет) и антимикробная (доцент Куцык Р.В., Ивано-Франковская государственная медицинская академия) активности. Определены перспективные направления исследований в пределах отдельной комбинаторной библиотеки. По каждому виду фармакологического эффекта выявлен ряд "соединений-лидеров" для оптимизации структуры биологически активных производных тиазолидина и целенаправленного синтеза потенциальных лекарственных средств.

Литература

1.Shiva P.S., Surendra S.P., Krishna R., Virgil I.S., Chem. Rev. 1981 81 175.

2.Negwer M., Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms, http://organic.chemweb.com/negwer.

3.Лесик Р.Б., Владзімірська О.В., Пачовський В.Ю., Грем О.Ю., Клінічна фармація 2001 5 (3) 8.

4.Липсон В.В., Полторак В.В., Горбенко Н.И., Хим.-фарм. журн. 1997 (11) 5.

5.Липсон В.В., Хим.-фарм. журн. 1999 (7) 13.

6.Lohray B.B., Bhushan V., Drugs of the Future 1999 24 (7) 751.

7.Yong S.L., Zhou Chen, Peter F.K., Bioorg. Med. Chem. 1998 (6) 1811.

8.Kaoru Seno, Takayuki Okuno, Koichi Nishi, et al., J. Med. Chem. 2000 43

(6)1040.

9.Ebisawa M., Inoue N., Fukasawa H., et al., Chem. Pharm. Bull. 1999 47 (9) 1348.

10.Bruno G., Costantino L., Curinga C., et al., Bioorg. Med. Chem. 2002 10 (4) 1077.

11.Nektegayev I., Lesyk R., Sci. Pharm. 1999 67 227.

12.Holmberg B., J. Prakt. Chеm. 1910 81 451.

13.Lesyk R., Vladzimirska O., Zimenkovsky B., et al., Boll. Chim. Farm. 1998 137

(6)210.

14.Deghengni R., Daneault G., Can. J. Chem. 1960 38 1255.

15.Якубич В.И., Федірко Я.М., Фармацевтичний журнал 1982 (5) 58.

16.Грищук А.П., Баранов С.Н., Гориздра Т.Е., Комарица И.Д., Журн. прикл. хим.

1967 40 (6) 1389.

17.Комарица И.Д., Баранов С.Н., Грищук А.П., ХГС 1967 (4) 664.

18.Комарица И.Д., Автореф. дисс. д-ра фарм. наук, Москва: 1 Московский мединститут им. И.М. Сеченова, 1965.