Клиническая фармакология цефалоспоринов IV поколения CLINICAL PHARMACOLOGY OF FOURTH GENERATION CEPHALOSPORINS

С.В. Яковлев S.V. Yakovlev

Цефалоспориновые антибиотики в настоящее время занимают ведущее место при лечении инфекций в стационаре различной локализации, являясь средствами выбора при многих инфекциях. В то же время ограничением применения цефалоспоринов является развитие резистентных к ним штаммов. Статья посвящена появившемся в последние годы новым высокоэффективным цефалоспориновым антибиотикам, химической особенностью молекулы которых является наличие одновременно отрицательного и положительного зарядов. Эта биполярная структура характерна для цефалоспоринов IV поколения, среди которых наиболее важными и изученными являются цефепим и цефпиром.

Today cephalosporin antibiotics occupy a prominent place in the inpatient treatment of infections at different sites, which are the drugs of choice in many infections. At the same time the limited use of cephalosporins is the development of their resistant strains. The paper deals with novel highly effective cephalosporin antibiotics which have recently come into use. The chemical feature of their molecule is the simultaneous presence of negative and positive charges. This bipolar structure is typical of fourth generation cephalosporins among which cefepime and cefpirome are most important and well studied.

С.В. Яковлев - Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова S.V. Yakovlev - I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Несмотря на большие успехи в области антимикробной химиотерапии, достигнутые в последние годы, частота тяжелых госпитальных инфекций остается высокой, и они во многих случаях являются причиной смерти больных. Особую сложность лечения представляют инфекции в отделениях интенсивной терапии и у больных с нейтропенией. Трудности лечения госпитальных инфекций связаны с особенностями возбудителей инфекции, нередко обладающих резистентностью ко многим антибактериальным препаратам. К таким "проблемным" микроорганизмам относятся прежде всего Staphylococcus aureus и коагулазонегативные стафилококки (в основном Staphylococcus epidermidis), в том числе штаммы, резистентные к метициллину, множественно резистентные энтерококки (Enterococcus faecalis и E. faecium), а также пенициллинрезистентные пневмококки (Streptococcus pneumoniae). Среди грамотрицательных микроорганизмов следует выделить синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa) и другие псевдомонады (Pseudomonas spp.), группу энтеробактерий - Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Serratia spp., продуцирующих-лактамазы расширенного спектра и резистентных к цефалоспоринам III поколения, Stenotrophomonas maltophilia, вызывающая гидролиз большинства-лактамных антибиотиков, в том числе карбапенемов. Эти микроорганизмы являются частыми возбудителями госпитальных инфекций различной локализации (пневмония, перитонит, раневая инфекция, сепсис). Поиск новых антибактериальных средств с расширенным спектром действия для лечения больных с тяжелыми инфекциями является актуальной задачей современной химиотерапии.Таблица 1. Сравнительная активность in vitro цефалоспориновых антибиотиков (схематично) [2, в модификации]

Поколения цефалоспоринов	Активность в отношении		Стабильность к -лактамазам
	Грамположительных бактерий	Грамотрицательных бактерий	Грамположительных бактерий	Грамотрицательных бактерий
Первое	+++	+/-	+	-
Второе	++	+	+	+/-
Третье	+	+++	+/-	+
Четвертое	++	+++	+	++

Цефалоспориновые антибиотики в настоящее время занимают ведущее место при лечении инфекций в стационаре различной локализации. Широкий спектр антибактериальной активности, хорошие фармакокинетические характеристики, низкая токсичность, хорошая сочетаемость с другими антибактериальными средствами делают цефалоспорины средствами выбора при многих инфекциях. В то же время ограничением применения цефалоспоринов является развитие резистентных к ним штаммов микроорганизмов в результате продукции бактериями -лактамаз. Особенно эта проблема стала актуальна в последние годы из-за широкого применения цефалоспоринов, иногда неоправданного и часто бесконтрольного.

Группа цефалоспориновых антибиотиков насчитывает более 50 препаратов, которые принято разделять на поколения. Сравнительная антимикробная активность цефалоспоринов представлена в табл. 1. В последние годы появились новые высокоэффективные цефалоспориновые антибиотики, химической особенностью молекулы которых является наличие одновременно отрицательного и положительного зарядов. Эта биполярная структура характерна для цефалоспоринов IV поколения (рис. 1), среди которых наиболее важными и изученными являются цефепим и цефпиром. Цефемовое ядро антибиотиков несет отрицательный заряд. Четвертичный азот циклопентопиридиновой группы несет положительный заряд и придает молекуле структуру цвиттериона.Таблица 2. Спектр антимикробной активности цефалоспоринов IV поколения

Обычно чувствительные(МПК < 4 мг/л) Escherichia coli Salmonella spp. Shigella spp. Proteus spp. Providencia spp. Klebsiella spp. Citrobacter spp. Enterobacter aerogenes Serratia spp. Neisseria spp. Moraxella catarrhalis Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Streptococcus spp. Staphylococcus spp. MS Peptostreptococcus spp. Clostridium perfringens Propionbacterium spp. Lactobacillus spp.	Умеренно чувствительные (МПК 4-32 мг/л)
	Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Enterobacter cloacae Enterococcus faecalis Yersinia spp.
	Резистентные (МПК > 32 мг/л) Pseudomonas cepacia Stenotrophomonas maltophilia Staphylococcus spp. MR Enterococcus faecium Clostridium difficile Bacteroides spp. Listeria

Особенности химической структуры цефалоспоринов IV поколения придают им ряд свойств [3, 4]. Биполярная структура цефпирома и цефепима обеспечивают быстрое проникновение молекулы через наружную мембрану грамотрицательных бактерий; положительный заряд служит проводником молекулы для нахождения благоприятной позиции в пориновом канале бактериальной клетки. Аминотиазолин-метокси-имино группа, прикрепленная в 7 положении цефемового ядра, оказывает более выраженное действие на грамотрицательные микробы и придает устойчивость к -лактамазам. Проникая в микробную клетку, цефалоспорины IV поколения достигают высоких концентраций в периплазматическом пространстве и связываются с пенициллинсвязывающими белками (преимущественно 3 типа), к которым имеют большое сродство. Эти свойства цефалоспоринов IV поколения (быстрое проникновение через наружную мембрану бактерий, низкое сродство к-лактамазам и эффективное связывание с пенициллинсвязывающими белками) обеспечивают их активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения.

Таблица 3. Антимикробная активность in vitro цефалоспоринов IV поколения [4-9]

Микроорганизмы	Препараты	МПК, мг/л			% чувствительных штаммов
		Диапазон	МПК 50	МПК 90
Грамотрицательные
Escherichia coli	Цефепим Цефпиром	0,015-2 0,06-32	0,03 0,06	0,12 0,25	100 99
Proteus mirabilis	Цефепим Цефпиром	0,06-0,12 0,06-32	0,06 0,06	0,12 1	100 96
Proteus vulgaris	Цефепим Цефпиром	0,06-16 0,06-32	<0,5 0,06	0,5 2	100 93
Klebsiella pneumoniae	Цефепим Цефпиром	0,008-2 0,06-32	0,03 0,06	1 4	100 92
Enterobacter cloacae	Цефепим Цефпиром	0,015-8 0,06-32	0,06 0,12	8 16	100 90
Enterobacter aerogenes	Цефепим Цефпиром	0,03-0,06 0,06-32	0,03 0,12	0,03 4	100 94
Serratia marcescens	Цефепим Цефпиром	0,06-8 0,06-32	0,5 0,12	8 8	100 99
Citrobacter freundii	Цефепим Цефпиром	0,015-0,12 0,06-16	0,03 0,12	0,12 2	100 97
Haemophilus influenzae	Цефепим Цефпиром	0,007-2 0,06-0,25	<0,06 0,06	0,06 0,13	100 100
Acinetobacter spp.	Цефепим Цефпиром	1-8 0,06-32	8 4	8 32	100 67
Pseudomonas aeruginosa	Цефепим Цефпиром	<0,5-64 0,06->32	2 4	8-16 32	87 69
Pseudomonas spp.	Цефепим Цефпиром	0,06-32 0,06->32	4 8	32 32	77 63
S. maltophilia	Цефепим Цефпиром	1->64 0,06->32	32 32	>64 >32	17 17
Грамположительные
Staphylococcus aureus MS	Цефепим Цефпиром	0,125-16 0,06-32	2 0,5	4 1	98 98
Staphylococcus aureus MR	Цефепим Цефпиром	8->64 8->64	>64 >64	>64 >64	9 8
Staphylococcus CN MS	Цефепим Цефпиром	0,03-16 0,06-32	0,5 0,5	8 4	74 96
Streptococcus pneumoniae	Цефепим Цефпиром	0,007-0,25 0,005-0,25	0,03 0,05	0,06 0,06	100 100
Enterococcus faecalis	Цефепим Цефпиром	0,06-32	64 8	>64 32	11 55
Enterococcus faecium	Цефепим Цефпиром	0<06->32	>64 32	>64 32	9 21
MS – метициллинчувствительный MR – метициллинрезистентный CN - коагулазонегативный

Антимикробная активность

Цефалоспорины IV поколения обладают широким, хорошо сбалансированным антимикробным спектром, который сочетает активность цефалоспоринов I-II поколения в отношении грамположительных бактерий с высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий цефалоспоринов III поколения. Антимикробный спектр цефепима и цефпирома охватывает грамотрицательные бактерии (семейство Enterobacteriaceae, Neisseriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.), грамположительные бактерии (метициллинчувствительные стафилококки, стрептококки, пневмококки) и некоторые анаэробные микроорганизмы (табл. 2). Антимикробная активность цефепима и цефпирома в отношении наиболее важных клинических штаммов микроорганизмов представлена втабл. 3. Активность цефалоспоринов IV поколения в отношении грамотрицательных бактерий не уступает или превышает таковую наиболее активных цефалоспоринов III поколения - цефотаксима и цефтриаксона и сравнима с активностью фторхинолонов и карбапенемов. Цефалоспорины IV поколения в большей степени, чем цефалоспорины III поколения, устойчивы к гидролизу-лактамазами, продуцируемых грамотрицательными бактериями, в том числе расширенного спектра. Важное свойство цефепима и цефпирома заключается в том, что они часто сохраняют активность даже в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения [10, 11]. По выраженности действия на грамотрицательные энтеробактерии (Enterobacteriaceae) наиболее активные препараты располагаются в следующем порядке: меропенем > ципрофлоксацин > цефалоспорины IV = имипенем > цефалоспорины III = амикацин. Цефалоспорины IV поколения обладают умеренной активностью в отношении P. aeruginosa; по активности в отношении этого микроорганизма они немного уступают цефтазидиму, меропенему и ципрофлоксацину, но превосходят гентамицин, пиперациллин/тазобактам и равны по активности имипенему и амикацину.В целом в отношении грамотрицательных энтеробактерий и P. aeruginosa цефепим несколько превосходит цефпиром.Таблица 4. Фармакокинетические параметры цефепима и цефпирома [4, 10, 12, 13]

Параметры	Цефепим 1 г в/в	Цефпиром 1 г в/в
Cmax, мг/л	67-82	53-97
Vdss, л	18	21
F при в/м введении, %	~ 100	>90
AUC, мг•ч/л	137-149	119-156
CLt, мл/мин	122-155	109-177
T 1/2, ч	1,3-2,3	1,5-2,5
Связь с белками, %	16-19	5-13
Cmax- максимальные концентрации в крови Vdss- стационарный объем распределения F - абсолютная биодоступность AUC - площадь под фармакокинетической кривой в интервале 0-24 ч CLt- общий клиренс T?- период полувыведения

Активность цефалоспоринов IV поколения в отношении стафилококков сравнима с активностью цефалоспоринов I и II поколений и превосходит цефалоспорины III поколения. Цефепим и цефпиром высокоактивны в отношении пневмококков, в том числе штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину. Умеренной и непостоянной активностью в отношении Enterococcus faecalis обладает цефпиром. Клиническое значение этого феномена не ясно: возможно, при применении цефпирома может отмечаться меньший риск развития энтерококковой суперинфекции, что характерно для всех остальных препаратов цефалоспоринового ряда. Цефалоспорины IV поколения, как и другие цефалоспорины, не активны в отношении метициллинрезистентных стафилококков, Enterococcus faecium и листерий. В отношении грамположительных бактерий цефпиром умеренно превосходит цефепим.Цефепим и цефпиром обладают определенной активностью в отношении некоторых анаэробов, однако они не действуют на наиболее частых возбудителей анаэробных инфекций брюшной полости и ран и поэтому в этих случаях, как правило, требуют сочетанного назначения с метронидазолом или клиндамицином.

Таблица 5. Проникновение цефепима и цефпирома в жидкости и ткани организма [4, 10, 14-15]

Ткани и жидкости	Коэффициент пенетрации (соотношение концентраций ткань/кровь)
	Цефепим	Цефпиром
Воспалительная жидкость	0,8	0,9
Перитонеальная жидкость	0,66	0,98
Мокрота	0,1	0,05-0,2
Бронхиальная ткань	0,6	0,46
Жидкость простаты	0,43	0,31-0,46
Женские половые органы	0,6	0,58
Спинномозговая жидкость (при менингите)	0,2	0,19-0,25
Грудное молоко	<0,01	0,04