фармакология лекции / Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
.docКлиническая фармакология и фармакотерапия
Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.
URL
ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА
Основы применения в клинике
В 1898 г. Tigerstedt и Bergman обнаружили в эксперименте повышение артериального давления при введении почечного экстракта. Содержащееся в этом экстракте гипертензивное вещество они назвали ренином.
В 1934 г. Goldblatt показал, что при сужении почечной артерии также развивается гипертония, связанная с увеличением секреции ренина. В последующие годы было установлено, что ренин является ферментом, который необходим для образования вазоактивного ангиотензина. В 1958 г. показана связь системы ренин-ангиотензин с секрецией альдостерона и регуляцией гомеостаза воды и натрия. Позже представления о роли этих факторов, циркулирующих в крови, дополнены данными о механизме трансформации ангиотензина I (AI) в ангиотензин II (AII) при участии ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и о их связи с симпатической активностью, о роли местных ренин-ангиотензиновых систем (РАС) в разных органах. Именно этим системам придают особое значение в развитии и прогрессировании таких хронических поражений, как артериальная гипертония и сердечная недостаточность. Через них также обеспечивается и терапевтический эффект ингибиторов АПФ (ИАПФ) при этих , а также и ряде других заболеваний.
Благоприятный эффект ИАПФ при ряде патологических состояний, а также экспериментальные данные позволили уточнить и некоторые патогенетические механизмы, лежащие в их основе.
Впервые вещества с активностью ИАПФ были получены из яда змей, затем их стали получать химическим путем.
Серьезным достижением кардиологии стало создание в 1975 г в лаборатории фирмы “Squibb” (Ondetti, Rubin, Cushman ) первого перрорального ингибитора АПФ каптоприла.
Ренин-ангиотензиновой системе (РАС) придается большое значение в гомеостазе.
В секреции ренина главную роль играют клетки юкстагломерулярного (ЮГ) аппарата в стенке афферентных артериол клубочков почек. Освобождение ренина, накапливающегося в гранулах этих клеток, стимулируется при повышении в цитоплазме их
цАМФ и уменьшается при повышении кальция. Подобная регуляция с угнетением секреции под влиянием кальция является необычной. Секреция ренина происходит в ответ на падение АД в почечных сосудах ниже 85 мм, что связывают с чувствительностью клеток ЮГ-аппарата к растяжению, а также повышением b1-симпатической активности. При этом закрытие кальциевых каналов приводит к снижению цитоплазматического кальция и изменению функции клеток. Секреция ренина тормозится ангиотензином II, вазопрессином.
Увеличение содержания натрия в дистальных канальцах оказывает действие на секрецию ренина. Таким путем организм предупреждает избыточную потерю натрия и воды.
Ренин превращает альфа-глобулин ангиотезиноген (синтезируется в печени) в ангиотензин I путем перемещения аминокислот. Другой менее специфичный ангиотензинпревращающий фермент трансформирует ангиотензин I в ангиотензин II.
АПФ (кининаза II) – протеаза, содержащая цинк, которая взаимодействует с AI. АПФ присутствует в мембранах клеток эндотелия, особенно в сосудах легких.
АПФ включен в мембраны клеток многих органов и имеет внутри- и внеклеточные области (домэны), позволяющие оказывать эффект как внутри, так и внеклеточно. Известен ряд его субстратов, оказывающих различное действие, включая сосудорасширяющее (брадикинин). Экспрессия mРНК АПФ показана с помощью полимеразной цепной реакции в почках, миокарде, надпочечниках, аорте. Образующийся AII попадает в органы и клетки-мишени, прежде всего в миокарде, сосудах и коре надпочечников. В миокарде AII образуется в наибольшей степени в капиллярном русле.
AII стимулирует миофиброз также через секрецию корой надпочечников альдостерона с образованием фибронектина (экспрессия mРНК в фибробластах).
Эффекты ангиотензина II на клетки-мишени осуществляются через рецепторы. Информация внутриклеточно передается так называемыми регуляторными G-протеинами. В зависимости от того, в какой ткани это происходит, они реализуют торможение аденилатциклазы или активацию фосфолипазы С или открывают кальциевые каналы клеточной мембраны. В результате происходит уменьшение концентрации цАМФ или повышение уровня кальция и образования инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Изменение уровня этих внутриклеточных вторичных мессенджеров является причиной различных клеточных эффектов органов-мишеней. Это касается в первую очередь изменения тонуса гладкомышечных клеток сосудистых стенок. Имеются также данные об усилении пролиферации клеток, что контролируется кальцием в сочетании с диацилглицеролом через протеинкиназу С.
Ауторегуляция почечного кровообращения является известным примером локальной (тканевой) системы ренин-ангиотензин. Доказательством существования тканевых РАС является наличие клеток, которые продуцируют или поглощают ренин и ангиотензин и которые содержат АПФ как и рецепторы к ангиотензину II. Предшественники ренина, образующиеся в результате экспрессии гена, и ангиотензиноген преобразуются и накапливаются в пузырьках (схема 10). Образование ангиотензина I происходит внутри клеток, тогда как его активация с образованием АII происходит внеклеточно под контролем АПФ, связанного с мембраной клетки.
С учетом его аутокринной или паракринной функции AII реагирует с рецепторами тех же или соседних клеток. С помощью современной молекулярно-биологической техники показано наличие локальных ренин-ангиотензиновых систем во многих органах: мозге, сердечно-сосудистой системе, гипофизе, почках, надпочечниках, слюнных железах, половых железах, тонком кишечнике. Их наличие определяет две главных сферы активности: гомеостаз кровообращения и водно-солевой баланс.
Активация РАС (схема 11) приводит к вазоконстрикции в результате прямого действия AII на гладкомышечные клетки сосудов и вторично в результате альдостеронзависимой задержки натрия (что также повышает сосудистый тонус). Происходящее при этом увеличение объема крови повышает преднагрузку и сердечный выброс, что связано также с прямым инотропным эффектом, который является Ca-зависимым и сопровождается иногда аритмиями.
Наличие локальной РАС в правом предсердии можно интерпретировать как монитор центрального венозного давления.
РАС взаимодействует с другими системами, регулирующими АД, прежде всего с барорефлекторной системой. РАС (AII) активирует симпатический тонус, чему способствует синтез и освобождение норадреналина, повышение чувствительности к катехоламинам a1-адренорецепторов клеток-мишеней.
В водно-электролитном гомеостазе эффект альдостерона дополняется повышением секреции АКТГ и АДГ, усилением жажды. Предсердный натриуретический фактор является антагонистом эффектов РАС.
В интактном эндотелии сосудов эффект AII через рецепторы на клетках участвует в метаболизме сосудорасширяющих веществ – простациклина (PgJ2) и NO. Локальные РАС участвуют в развитии структурных адаптивных изменений, включая гипертрофию сосудистой стенки и миокарда и увеличение механической нагрузки на них. Вторичный мессенджер Ca участвует в этих процессах, стимулируя синтез белков, рост и митогенные свойства клеток.
Изучение РАС привело к созданию ИАПФ, которые оказывают терапевтический эффект при разнообразной патологии, прежде всего при гипертонии и сердечной недостаточности.
В настоящее время показана роль РАС, особенно локальных, в развитии и хронизации ряда заболеваний. При этом уровень ренина плазмы может быть нормальным и даже сниженным.
Повышение продукции ренина с увеличением его циркуляции наблюдается при симптоматических гипертониях: редких опухолях почек, секретирующих ренин (нефробластоме Вильмса), при стенозе почечных артерий с постстенотическим падением АД в юкстагломерулярной области и с компенсаторным увеличением секреции ренина и системным повышением АД.
При гипертонической болезни (эссенциальной гипертонии) у большинства больных содержание ренина в крови и уровень AII нормальные или даже снижены.
При гипертонической болезни снижение АД под влиянием ИАПФ происходит, по разным данным, у 40-80% больных.
В эксперименте экспрессия mРНК АПФ увеличивалась втрое в сердцах с левожелудочковой гипертрофией по сравнению с контролем. Экспериментальная гипертония, вызванная сужением аорты, почти устранялась разными гипотензивными препратами, но обратное развитие гипертрофии вызвал лишь ИАПФ. Этот эффект достигается независимо от выраженности гипотензивного эффекта. По данным более 100 исследований (Dahlof, 1992), ИАПФ обладают более выраженным обратным влиянием на гипертрофию при гипертонии по сравнению с другими средствами.
Терапевтический эффект ИАПФ указывает на значимость локальных РАС в патогенезе этой патологии.
Механизм гипотензивного действия ингибиторов АПФ при длительном лечении гипертонической болезни представлен ниже.
1. Ингибиция циркулирующих факторов ренин-ангиотензиновой системы.
2. Ингибиция тканевой и сосудистой РАС.
3. Снижение освобождения норадреналина в терминальных нейронах.
4. Увеличение образования брадикинина и сосудорасширяющих простагландинов.
5. Уменьшение задержки натрия в результате снижения секреции альдостерона и увеличение почечного кровотока.
Эти эффекты основаны в значительной степени на влиянии на элементы, представленные в предыдущей схеме.
При этом длительный антиальдостероновый эффект может вести к повышению уровня калиемии и априорно позволяет считать целесообразным сочетание ИАПФ с салуретиками, несколько усиливающими выведение калия (и эффективными, как известно, при гипертонии и сердечной недостаточности).
Особенно важны показанные при длительном лечении ИАПФ эффекты на гипертоническое сердце (связанные с AII) в виде улучшения податливости и уменьшения гипертрофии миокарда.
Возможны и другие пути воздействия на РАС, прежде всего при гипертонии. Помимо ИАПФ, угнетение этой системы возможно на этапе превращения ангиотензиногена в AI и в виде блокады взаимодействия ангиотензина II с рецептором (применение лозартана).
Активация РАС и связанных с ней факторов (альдостерон, симпатоадреналовая система) характерна для сердечной недостаточности. При этом возникает и структурная адаптация – ремоделирование в виде гипертрофии и дилатации миокарда. Таким путем достигается адаптационное повышение сердечного выброса при развитии также системной вазоконстрикции, которая позволяет обеспечить оптимальную перфузию жизненноважных органов: сердца, мозга, почек. Однако при длительном существовании этих изменений возникают патологические расстройства периферической микроциркуляции и декомпенсация с нарастанием дилатации миокарда. Обе части РАС (циркулирующая и локальная) участвуют в развитии сердечной недостаточности.
Факторы РАС, циркулирующие в крови, приводят к увеличению периферического сопротивления, сердечного выброса и объема циркулирующей крови. Локальные (тканевые) факторы РАС (AII) в миокарде приводят к развитию гипертрофии и ремоделированию и изменению структуры сосудов с перераспределением крови. Изменения активности РАС в крови и тканях при развитии сердечной недостаточности представлены на рис.19. Можно, видимо, констатировать, что активация РАС и одновременно других нейрогормональных факторов способствует, с одной стороны, компенсации деятельности сердечно-сосудистой системы в ответ на снижение сердечного выброса, с другой – прогрессированию поражения сердца. При различных причинах и типах поражения сердца с перегрузкой давлением или объемом происходит повышение напряжения стенки желудочка, что и приводит к индукции АПФ, увеличению местного образования AII и ремоделированию сердца (гипертрофии и дилатации), отличающегося при разных патологических процессах.
Ингибиторы АПФ, вызывая вазодилатацию и перестройку кровообращения, оказывают благоприятный эффект при сердечной недостаточности.
Применение ИАПФ после инфаркта миокарда значительно уменьшало выраженность изменений, характерных для ремоделирования сердца у больных со сниженной фракцией выброса. Это подтверждено в многоцентровых исследованиях SOLVD (уменьшено число госпитализаций и выраженность сердечной недостаточности).
Несмотря на положительную в целом оценку действия ИАПФ при сердечной недостаточности, существует и ряд трудных аспектов.
ИАПФ нередко ухудшают клубочковую фильтрацию и функцию почек при сердечной недостаточности, причем частота этих изменений увеличивается при продолжительной терапии.
Сомнительным остается назначение ИАПФ при сердечной недостаточности, протекающей с гипотонией, на фоне аортального стеноза. Эффект терапии может отсутствовать у части больных с выраженной сердечной недостаточностью и блокадой левой ножки пучка Гиса, очень высоким давлением в левом предсердии, повышением креатинина, гипернатриемией.
Важным аспектом действия РАС является участие в развитии ишемической болезни.
В связи с вышесказанным механизмы потенциального антиишемического действия ИАПФ могут быть следующими (Vogt M,1993):
1. Ингибиция образования ангиотензина II (системно и локально).
2. Уменьшение пред- и постнагрузки ЛЖ.
3. Взаимодействие с симпатической НС (уменьшение освобождения норадреналина).
4. Отсутствие рефлекторной тахикардии.
5. Взаимодействие с метаболизмом брадикинина.
6. Участие в синтезе простагландинов.
7. Участие в эндотелийзависимой релаксации и модуляция эндотелийзависимой вазоконстрикции.
8. Изменение проницаемости сосудистой стенки.
9. Торможение хемотаксиса лейкоцитов.
РАС и эндотелийзависимые вазоактивные вещества, регулирующие сосудистый тонус, тесно связаны между собой и участвуют в развитии проявлений ХИБС. Эта связь и влияние ИАПФ осуществляются через обмен брадикинина, который является сильным активатором NO-системы.
В некоторых сосудах AII активирует также эндотелиновую вазопрессорную систему, что также имеет значение в механизме действия ИАПФ.
Однако ряд клинических исследований показывает, что наряду с благоприятным эффектом ИАПФ при ХИБС у значительной части больных в период обострения ангинозных болей не удается достигнуть улучшения, их широкое применение при стенокардии пока не принято (как и после успешной коронарной ангиопластики).
Тем не менее ХИБС на фоне гипертонии и поражения миокарда с сердечной недостаточностью после инфаркта является показанием для длительного лечения ИАПФ.
Непосредственный и отдаленный эффект лечения сказывается на изменении свойств миокарда и (в меньшей степени) улучшении коронарного кровотока. Признается все более важным улучшение структуры сосудов на различном уровне, включая благоприятное влияние на молекулярную биологию клеток.
In vitro AII оказывал митогенный, т.е. усиливающий пролиферативные процессы, эффект на основные компоненты сосудистой стенки, такие как гладкомышечные клетки и фибробласты, с развитием гипертрофии media, склероза, а также микроангиопатии при сахарном диабете.
Пролиферация и миграция упомянутых клеток является также важнейшим механизмом в патогенезе атеросклероза, в развитие которого РАС также оказывается вовлеченной.
В эксперименте ИАПФ тормозили развитие атеросклероза.
Установлено, что полиморфизм гена АПФ – важный фактор риска ИБС.
У больных с нормальным уровнем ЛПНП и холестерина крови и нормальной массой тела присутствие гена гомозиготного полиморфизма АПФ связано с трехкратным увеличением риска инфаркта миокарда.
ИАПФ не оказывали неблагоприятного действия на липидный и углеводный метаболизм (в отличие от b-блокаторов), вызывали увеличение выделения мочевой кислоты.
Имеются данные об уменьшении толерантности к нитратам под влиянием ИАПФ.
Развитие гломерулосклероза при сахарном диабете все в большей степени связывают с расстройствами внутрипочечной гемодинамики, прежде всего с влиянием AII на эфферентные сосуды, что приводит к повышению давления в капиллярах петель клубочков и гиперфильтрации. В дальнейшем происходит развитие гломерулосклероза. Этот процессс прогрессирует в результате опосредованного AII сокращения сосудов и пролиферации мезангиальных клеток.
ИАПФ устраняет эфферентную вазоконстрикцию, что уменьшает гиперфильтрацию и такое проявление диабетической нефропатии, как микроальбуминурия. Этот эффект сохраняется при возникновении у этих больных гипертонии, которая может быть скорригирована.
Имеются основания и небольшой опыт применения ИАПФ также при легочной гипертонии у больных пороками сердца, особенно после операции на сердце с коррекцией внутрисердечной гемодинамики, а также при синдроме Рейно, в том числе при системной склеродермии, нефритах.
Ингибиторы АПФ сравнительно редко дают побочные эффекты. Помимо аллергических реакций (включая ангионевротический отек), нарушений циркуляции с гипотонией (с ухудшением функции почек), наиболее известным является появление сухого кашля. Существует предположение, что причиной этого может быть чрезмерная деградация брадикинина в слизистой бронхов с ростом ее чувствительности или повышение реактивности бронхов в результате стимуляции гистамином тучных клеток и базофилов в их слизистой. Кашель отмечают у 8% больных, длительно принимающих ИАПФ. Частота и выраженность кашля оказалась значительно ниже при лечении фозиноприлом по сравнению с остальными ИАПФ. В связи с возможностью гипотонии важно начинать лечение при сердечной недостаточности с малой дозы препарата, назначая, например, каптоприл по 6 мг или даже 3 мг на прием.
Таким образом, на ИАПФ возлагаются надежды как на средства лечения и профилактики ряда заболеваний, прежде всего гипертонии.
Однако мы не всегда можем в достаточной степени предвидеть эффект на локальные РАС в разных органах, эффект AII на сосудосуживающие и сосудорасширяющие механизмы, а в связи с этим и клинический эффект, а также влияние на морфологию, т.е. ремоделирование.
Из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в клинической практике применяют каптоприл, эналаприл малеат, лизиноприл, являющийся метаболитом эналаприла, рамиприл, цилазаприл, периндоприл и др.
Выделяют препараты короткого действия (менее 24 ч) и длительного действия (более 24 ч), которые при однократном применении активно блокируют АПФ на это время. К первой группе относится каптоприл, который при приеме внутрь оказывает максимальный эффект через 2-4 ч (снижение системного АД, изменение гемодинамики) и продолжительность его действия равна 6-8 ч. Ко второй группе относят эналаприл, лизиноприл, рамиприл и цилазаприл, при однократном приеме которых эффективно блокируется активность АПФ более чем на 24 ч с соответствующими изменениями гемодинамики.
Каптоприл (капотен) ингибирует фермент, превращающий неактивный ангиотензин I в активный прессорный ангиотензин II и разрушающий вазодепрессор брадикинин. Каптоприл снижает АД при любом исходном уровне ренина, но в большей степени при повышенном. Каптоприл повышает сердечный выброс, уменьшает конечное диастолическое давление в левом желудочке и снижает сосудистое сопротивление. Помимо этого, каптоприл снижает давление в легочных венах и артериях, в правом предсердии. Он не изменяет или несколько уменьшает ЧСС, не влияет на почечный кровоток. Каптоприл способствует повышению уровня калия в сыворотке крови. Гипотензивный эффект потенцируется одновременным применением диуретиков.
Фармакокинетика. Каптоприл быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи уменьшает его биодоступность на 35-40%. Только 25-30% препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация его в крови (94±20 нг/мл) достигается в течение 1 ч. Период полувыведения свободного каптоприла 1 ч, а в комплексе с метаболитом он составляет 4 ч; 50% дозы препарата экскретируется почками в неизмененном виде. Объем распределения — 0,7 л/кг, а клиренс — 56 л/ч. При тяжелой хронической почечной недостаточности T1/2 увеличивается до 21-32 ч, что требует уменьшения наполовину суточной дозы и увеличения интервалов между приемом препарата.
Форма выпуска: таблетки по 25 мг.
Препарат назначают внутрь, начиная с дозы 25 мг 2-3 раза в день. При необходимости через 2-3 нед дозу повышают до 50 мг 2-4 раза в день (при тяжелой гипертонии).
Побочное действие. Наиболее частыми побочными эффектами являются кашель, кожная сыпь и нарушение вкусовой чувствительности. После прекращения лечения эти симптомы исчезают. Описаны случаи развития тубулопатии и лейкопении.
Противопоказания. Каптоприл противопоказан больным с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией.
Эналаприл малеат (ренитек) также снижает активность ангиотензинпревращающего фермента, уровень ренина и ангиотензина II в плазме крови.
Фармакокинетика. Эналаприл малеат при приеме внутрь гидролизуется и превращается в эналаприлат. Биодоступность его около 40%. После приема внутрь у здоровых и больных артериальной гипертонией препарат обнаруживается в крови через 1 ч и концентрация его достигает максимума через 6 ч. T1/2 равен 4 ч. В крови эналаприл малеат на 50% связывается с белками, экскретируется с мочой; почечный клиренс его составляет 150±44 мл/мин. Выведение эналаприла из организма замедляется при снижении клубочковой фильтрации. Фармакокинетика эналаприла у больных с сердечной недостаточностью и артериальной гипертонией существенно не меняется.
Препарат назначают при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности в дозе 5-10 мг 2 раза в день. Во избежание развития чрезмерной гипотензии при приеме первой дозы лечение начинают с приема 2,5 мг препарата. Побочные явления возникают очень редко.
Лизиноприл относится к активным метаболитам эналаприла. Он на длительное время блокирует активность ангиотензинпревращающего фермента, способствует подавлению активности ангиотензина II и уменьшает освобождение альдостерона. Кроме того, лизиноприл вызывает накопление в крови вазодилататоров — брадикинина и простагландинов. Биодоступность лизиноприла составляет 25-50%; прием пищи не влияет на скорость его всасывания. После однократного приема препарата концентрация в крови достигает максимума через 6-8 ч и совпадает с максимальным гипотензивным эффектом. Выделяется он в неизмененном виде с мочой. У больных с хронической почечной недостаточностью T1/2 удлиняется до 50 ч. У пожилых больных концентрация препарата в крови в 2 раза выше, чем у молодых. У пожилых больных с тяжелой сердечной недостаточностью меняется показатель AUC: у молодых и пожилых здоровых людей он равен 526 и 870 нг/мл.ч соответственно, а у пожилых больных с сердечной недостаточностью — 1200 нг/мл.ч. Падает также тотальный клиренс препарата.
Фармакокинетического взаимодействия между лизиноприлом и глибенкламидом, нифедипином, пропранололом, гидрохлортиазидом и дигоксином не выявлено. Лизиноприл взаимодействует с нитратами, однако клинических проявлений такого взаимодействия не обнаружено. Может задерживать элиминацию лития.
Назначают однократный ежедневный прием препарата в дозе 20-80 мг при терапии больных артериальной гипертонией и 2,5-20 мг для лечения пациентов с сердечной недостаточностью. По гипотензивному эффекту не уступает b-адреноблокаторам, антагонистам Ca++, диуретикам и каптоприлу. Создается впечатление, что монотерапия лизиноприлом при сердечной недостаточности более эффективна, чем лечение каптоприлом или дигоксином и диуретиками.
У больных артериальной гипертонией и с тяжелой почечной недостаточностью или стенозом почечной артерии дозы лизиноприла должны быть уменьшены. При клубочковой фильтрации от 10 до 30 мл/мин начальная доза составляет 2,5-5 мг, а при клиренсе менее 10 мл/мин — 2,5 мг. Доза подбирается строго индивидуально по уровню АД и обычно не превышает 40 мг/сут.
Рамиприл (тритаце) относится к длительно действующим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, не содержащим сульфгидрильные группы.
Фармакокинетика. У здоровых людей при однократном приеме внутрь 10 мг T1/2a составляет 1,1-4,5 ч, T1/2b — около 110 ч. Пик концентрации наблюдается через 1 ч, а терапевтическая концентрация в крови после приема внутрь достигается через 2,1- 2,7 ч; 56% препарата выводится почками, 38% — с желчью.
С белками крови связано 73% рамиприла и 56% его активного метаболита.
Около 60% рамиприла и его метаболитов выделяются с фекалиями и 40% — с мочой. При билиарной экскреции выделяются метаболиты и не всосавшийся рамиприл. Через почки удаляется рамиприлат и его конъюгированный метаболит. Рамиприл и рамиприлат превращаются в неактивные дикетопиперазиновые дериваты, которые обнаруживаются в моче. Ренальный клиренс рамиприла и рамиприлата равен 10 и 100 мл/мин. Активный метаболит рамиприла имеет сложную фармакокинетику: он прочно связывается с тканевым АПФ и через 15 дней после приема рамиприла его можно определить в крови. T1/2 рамиприлата колеблется от 13 до 17 дней, чем и объясняется длительное фармакодинамическое действие рамиприла.
Старческий возраст, наличие почечной недостаточности приводит к снижению почечной экскреции рамиприла и его метаболитов, причем концентрация их в крови и AUC повышается в 2-4 раза, что требует уменьшения дозы препарата до 2,5-5 мг в сутки или через день.
Взаимодействие. Рамиприл, примененный вместе с дигоксином, кумаринами, гипотиазидом, фуросемидом, индометацином, антацидами, не изменяет фармакокинетики и фармакодинамики этих лекарств. При однократном приеме 10 мг/сут активность ангиотензинпревращающего фермента снижается на 80%.
Прослеживается связь гипотензивного эффекта рамиприла с дозой как у здоровых, так и у больных артериальной гипертонией. У больных с нарушенной функцией почек снижается скорость элиминации рамиприла с мочой, возрастает его концентрация в крови и удлиняется T1/2.
Дозы препарата при лечении больных артериальной гипертонией колеблются от 2,5 до 10 мг/сут; препарат принимают однократно в сутки.
Имеются данные об эффективности рамиприла при тяжелой сердечной недостаточности.
Побочные действия: тошнота, головная боль, слабость.
Для усиления гипотензивного эффекта рекомендуют использовать ингибиторы синтеза ангиотензина II в сочетании с b-адреноблокаторами (атенолол и метапролол), диуретиками (гидрохлортиазид), антагонистами кальция (нифедипин).
Цилазаприл (ингибейс) относится к мощным ингибиторам АПФ. Однократный прием блокирует активность АПФ плазмы крови на 90%. Относится к предлекарствам, так как в организме гидролизируется до активной формы — диацида цилазаприлата.
Фармакокинетика. После приема внутрь максимум концентрации наблюдается через 1-2 ч, кривая концентрации в крови имеет двухфазный характер: T1/2a равен 1,5 ч, а T1/2b равен 30-50 ч. Препарат метаболизируется в печени и элиминируется с мочой. Биоусвояемость препарата — 57%.
При артериальной гипертонии легкой и средней тяжести используют дозы от 1,25 до 5 мг однократно в сутки, начиная с 1,25 мг и постепенно увеличивая дозу. Имеются данные об эффективности цилазаприла при застойной недостаточности кровообращения.
Периндоприл является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента пролонгированного действия. Не содержит сульфгидрильной группы.
В организме препарат превращается в активный метаболит (периндоприлат). Метаболизируясь в печени, полностью инактивируется. Действие препарата в организме сохраняется в течение суток. Пик эффекта (в частности гипотензивного) достигается через 4-8 ч, начало действия чаще всего через 1-2 ч. Одновременный прием препарата с пищей тормозит превращение периндоприла в периндоприлат. Связывание его с белками составляет 30%, зависит от концентрации препарата.