3. Препараты группы 5-нитроимидазола

Производные 5-нитроимидазола (НИМЗ) составляют важную группу химиотерапевтических средств с активностью в отношении простейших и анаэробных бактерий. На аэробные бактерии НИМЗ не действуют, они также не активны в отношении микобактерий, патогенных грибов, спирохет, вирусов. Первым высокоактивным препаратом, примененным в клинике в 1960 г., был метронидазол. Затем был синтезирован ряд не менее активных его аналогов, которые также нашли широкое клиническое применение. Метронидазол сначала рассматривался только как антипротозойный препарат; в 1962 г. была доказана его активность и в отношении большинства анаэробных бактерий. В настоящее время в клинической практике наибольшее значение приобрели метронидазол, тинидазол и орнидазол.

Спектр действия производных 5-нитроимидазола включает грамотрицательные и грамположительные анаэробные бактерии и простейшие: трихомонады, лямблии, балантидии, дизентерийную амебу, лейшмании.

В клинике препараты относятся к числу важнейших средств для лечения анаэробной инфекции и протозойных заболеваний. Активность НИМЗ в отношении анаэробных бактерий сопоставима с клиндамицином, карбапенемами, комбинироанными препаратами с ингибиторами b-лактамаз , с хлорамфениколом. НИМЗ - ДНК-тропные соединения с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системы, способные восстанавливать нитрогруппу и катализировать взаимодействие белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. Препараты ингибируют синтез ДНК-чувствительных клеток. Механизм действия после проникновения НИМЗ в микробную клетку связан с восстановлением нитрогруппы под влиянием нитроредуктаз микроорганизмов и с активностью уже восстановленного нитромидазола. Продукты восстановления образуют комплексы с ДНК, вызывая ее деградацию, нарушают процессы репликации и транскрипции ДНК. Продукты метаболизма НИМЗ, кроме того, обладают цитотоксическим свойством. НИМЗ характеризуется мутагенной активностью. Применяющиеся более 40 лет в клинике, препараты этой группы высокоактивны в отношении анаэробов и протозоа in vitro, причем МПК на 1 - 3 порядка ниже сывороточных концентраций при применении терапевтических доз (см. таблицу). НИМЗ относятся к препаратам с гермицидным типом действия. Бактерицидное действие в отношении анаэробных бактерий проявляется в концентрациях, равных или в два раза превышающих МПК. Формирование лекарственной устойчивости к НИМЗ связано со снижением активности нитроредуктаз и степени внутриклеточной трансформации соединений, снижением образования комплексов с ДНК и концентрации цитотоксических продуктов метаболизма; возможно также снижение проницаемости клеточной стенки микроорганизмов для НИМЗ. Развитие приобретенной устойчивости к НИМЗ не является клинической проблемой: степень устойчивости должна быть очень высокой (МПК более 32 мг/л), чтобы превысить уровень терапевтических концентраций при курсовом лечении. НИМЗ характеризуются благоприятной фармакокинетикой и высокой степенью биодоступности при пероральном применении, что исключает необходимость широко использовать внутривенное введение. Они хорошо проникают в ткани и жидкости организма, включая спинномозговую жидкость и грудное молоко. Лучше всего в спинномозговую жидкость проникает тинидазол (до 80% от концентрации в крови). Препараты медленно выводятся из организма и могут обеспечить, после однократной, дозы терапевтический уровень в крови и органах в отношении В. fragilis в течение 2 дней. НИМЗ достаточно хорошо всасываются при введении ректально или интравагинально (этот способ широко применяется при лечении трихомониаза). НИМЗ выводятся почками (главным образом) и с желчью. Препараты группы НИМЗ являются вожными средствами для лечения анаэробных инфекций различной локализации, включая тяжелые генерализованные формы и особенно инфекцию ЦНС. При смешанной аэробно-анаэробной инфекции необходима комбинированная терапия препаратами, активными в отношении аэробной флоры. НИМЗ хорошо сочетаются с антибактериальными препаратами различных фармакологических групп. При тяжелых формах анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции лечение следует начинать с внутривенного введения НИМЗ, а при улучшении состояния больного переходить на пероральную терапию. Для эмпирической терапии предполагаемой анаэробной или смешанной анаэробно-аэробной инфекции может быть предложен ряд схем лечения, в том числе с включением НИМЗ: 1) при инфекциях ЦНС - бензилпенициллин или цефалоспорины (ЦФ) 3-й генерации + НИМЗ (предпочтительнее тинидазол); в монотерапии - хлорамфеникол; 2) при инфекциях нижних дыхательных путей - бензилпенициллин или ЦФ 3 + НИМЗ или клиндамицин; в монотерапии - карбапенемы (имипенем, меропенем) или амоксициллин-клавуланат; 3) при интраабдоминальных инфекциях - ЦФ 2 или 3 + НИМЗ или клиндамицин; в монотерапии - карбапенемы; 4) при гинекологических инфекциях - ЦФ 2 или 3 + НИМЗ; в монотерапии - карбапенемы. НИМЗ активны в отношении Helicobacter pylory, диапазаон МПК от 0, 125 до 32 мг/л и выше. В связи со значением этого микроорганизма в патогенезе язвенной болезни НИМЗ включаются в настоящее время в комплексную терапию этого заболевания. Эффективность лечения находится в зависимости от преобладания в соответствующих регионах штаммов Н. pylori, устойчивых к НИМЗ. Иногда выделяется до 50% устойчивых штаммов. За пять лет (1991 - 1995) отмечено нарастание устойчивости к метронидазолу с 9 до 22% при обследовании 282 штаммов; в меньшей степени нарастала устойчивость к кларитромицину. Метронидазол, орнидазол и тинидазол широко применяются для леченияпротозойных инфекций.Они высокоэффективны притрихомонозеу мужчин и женщин; отмечается их хорошая переносимость, практически не развивается устойчивость к ним трихомонад. Все три препарата показаны при лечении различных форм амебиаза. Нужно отметить их преимущество при лечении внекишечных форм, особенно при амебных гепатитах. Быстрая всасываемость из ЖКТ снижает возможности препаратов при хронической амебной дизентерии и цистоносительстве. НИМЗ показаны для лечения лямблиоза; в гинекологической практике их успешно применяют в комплексной терапии при гарднереллезе. Из особенностей токсикологии НИМЗ следует указать на установленную в эксперименте канцерогенную активность. Однако большой клинический опыт убедительно показывает безопасность препаратов с этой точки зрения. В 1996 г. опубликованы данные большого рандомизированного исследования (более чем 60 000 пациентов), которые показывают, что частота возникновения опухолей в группе больных, получавших по различным показаниям метронидазол (30 027 больных), не только не превышала, но и была даже ниже, чем в контрольной группе (30 027 больных). Данные о неблагоприятном действии НИМЗ на плод отсутствуют, вместе с тем, учитывая хорошее проникновение препаратов через плацентарный барьер, высокое содержание в амниотической жидкости, данные по канцерогенной активности в эксперименте и мутагенное действие, препараты не назначают во время беременности. НИМЗ обнаруживаются в высоких концентрациях в грудном молоке и при показаниях к их применению у кормящих женщин (послеродовые эндометриты, вызванные анаэробной инфекцией, трихомониаз) противопоказано кормление грудью. Клиническая практика показывает достаточно хорошую переносимость НИМЗ; препараты применяются у взрослых больных и в педиатрии с сответствующей коррецией доз в зависимости от инфекции, возраста больного и функционального состояния почек. В числе возможных побочных проявлений отмечают реакции со стороны ЖКТ, ЦНС, со стороны кроветворной системы (лейкопения); последние связаны с наличием нитрогруппы в структуре соединений. Метронидазол и тинидазол ингибируют активность фермента альдегиддегидрогеназы и нарушают метаболизм алкоголя в организме, что приводит к тетурамоподобным реакциям. Орнидазол не обладает этой активностью. НИМЗ характеризуются радиосенсибилизирующими свойствами, и за последние годы их начали применять в онкологической практике при лучевой терапии, что повышает ее эффективность.