Механизмы устойчивости к гликопептидным антибиотикам

Спектр действия гликопептидных антибиотиков (в РФ зарегистрированы ристомицин и ванкомицин, в других странах доступен еще один антибиотик этой группы – тейкопланин) ограничен грамположительными микроорганизмами, а область их клинического применения сводится к лечению генерализованных энтерококковых инфекций, а также инфекций, вызванных метициллинрезистентными стафилококками и Clostridium difficile.В последнее время к показаниям добавлены заболевания, вызываемые полирезистентными пневмококками. Соответственно основное клиническое значение имеет устойчивость к гликопептидам энтерококков и метициллинрезистентных стафилококков. Гликопептиды обладают уникальным механизмом действия, который существенно осложняет возможность развития резистентности. В отличие от большинства АБП мишенью действия гликопептидных антибиотиков являются не ферменты, а структурный элемент клеточной стенки микроорганизмов. Гликопептиды связываются с терминальным дипептидом (D-аланил – D-аланин) боковой цепи предшественника пептидогликана, блокируя, таким образом, синтез этого биологического полимера. Клинически наиболее значимый и хорошо изученный механизм устойчивости энтерококков к гликопептидам заключается в модификации мишени действия путем замены концевой аминокислоты D-аланина на D-лактат (или D-серин) [29]. Вполне очевидно, что для синтеза новой необычной структуры микроорганизму необходим и новый ферментативный аппарат (по существу необходимо создание нового метаболического пути). Формирование такого механизма резистентности гораздо менее вероятно, чем распространение предсуществовавших детерминант устойчивости или формирование новых в результате единичных мутаций. Учитывая изложенные факты, становится понятным, почему устойчивость к гликопептидным антибиотикам возникла лишь через 30 лет после их внедрения в медицинскую практику. Для экспрессии устойчивости к гликопептидам энтерококкам необходимы не только ферменты синтеза модифицированного предшественника пептидогликана, но и ферменты для элиминации нормального предшественника, синтез которого происходит параллельно. Известны три основных фенотипических варианта устойчивостиEnterococcus spp. к гликопептидам VanA, VanB и VanC, различающимся по уровню устойчивости к двум основным препаратам: ванкомицину и тейкопланину. Каждый из фенотипов резистентности опосредуется кластером генов плазмидной локализации, экспрессия которых находится под контролем достаточно сложной системы регуляции. Происхождение этих генов не ясно, скорее они приобретены энтерококками в результате обмена генетическим материалом с природно устойчивыми видами. К таковым относятсяPediococcus, Lactibacillus и Leuconostoc, устойчивость этих микроорганизмов к гликопептидам связана с особенностями структуры предшественника пептидогликана, обладающего низкой аффинностью к антибиотикам. Устойчивость клинических штаммов E.faecium к гликопептидам впервые была описана в конце 80-х годов [30, 31]. Ванкомицинрезистентные штаммы до сих пор встречаются чаще всего у E.faecium, однако и среди других видов ванкомицинрезистентность не является редкой находкой. В настоящее время ванкомицинрезистентные энтерококки (ВРЭ) встречаются с достаточно высокой частотой как в Европе [32], так и в Северной Америке [33], при этом эпидемиология распространения в этих регионах существенно различается. В Западной Европе значительную роль в появлении и распространении устойчивости к гликопептидам отводят применению в животноводстве в качестве стимулятора роста свиней и цыплят гликопептидного антибиотика авопарцина. ВРЭ выделяют от животных, получавших этот препарат, и из мясных полуфабрикатов, обнаружен также достаточно высокий уровень колонизации такими штаммами здоровых людей [34]. Несмотря на наличие серьезных аргументов в пользу передачи ВРЭ от животных к человеку генетическими методами родство таких штаммов окончательно не доказано. В Северной Америке гликопептидные антибиотики в животноводстве не применяют, колонизацию здоровых людей ВРЭ не выявляют, не удается выделить эти микроорганизмы от сельскохозяйственных животных и из окружающей среды [35]. Однако частота колонизации пациентов в стационарах, а также частота генерализованных энтерококковых инфекций намного выше, чем в Европе. Так, по данным Центра по контролю за заболеваемостью США, частота выделения ВРЭ (при документированных нозокомиальных инфекциях!) возросла в период с 1989 по 1993 г. в отделениях интенсивной терапии от 0,4 до 13,6% [36]. Если распространение ВРЭ можно удовлетворительно объяснить как диссеминацией резистентных клонов, так и передачей детерминант резистентности с подвижными генетическими элементами новым штаммам (что частично подтверждается генетическими методами [37]), то рационального объяснения их первичного происхождения не предложено. Достоверных данных о выделении ВРЭ на территории РФ в доступной литературе обнаружить не удалось; в собственных исследованиях антибиотикочувствительности энтерококков, выделенных от пациентов из отделений интенсивной терапии и реанимации (как при доказанных инфекциях, так и при колонизации), таких штаммов также не было обнаружено [18]. Тем не менее, учитывая тесные торговые связи РФ с Западной Европой и значительный объем импорта продовольствия (в том числе и мясных полуфабрикатов), вероятность заноса штаммов ВРЭ представляется вполне реальной. Второй проблемой устойчивости к гликопептидам является резистентность стафилококков. Крайняя потенциальная опасность появления и распространения резистентности у этих микроорганизмов связана с тем, что гликопептиды являются основными средствами терапии тяжелых инфекций, вызванных метициллинрезистентными штаммами. Устойчивость к гликопептидам на сегодняшний день документирована уStaphylococcus haemoliticus [38] иStaphylococcus epidermidis[39], в большей степени она проявлялась в отношении тейкопланина, чем ванкомицина. Имеется также сообщение о выделении клинического штамма S.aureus со сниженной чувствительностью к тейкопланину [40]. И, наконец, в конце 1997 г. должно было появиться сообщение о выделении в Японии клонально близких штаммов метициллинрезистентныхS.aureus, обладающих низким уровнем устойчивости к ванкомицину [41]. Механизм устойчивости стафилококков к гликопептидным антибиотикам не ясен, однако он явно отличается от такового у энтерококков. В качестве эффективных средств терапии инфекций, вызванных метициллинрезистентными стафилококками, устойчивыми к гликопептидам, можно рассматривать комбинированный стрептограминовый антибиотик синерцид и некоторые другие соединения, находящиеся на разных стадиях изучения.