Механизмы устойчивости к макролидным, линкозамидным и стрептограминовым антибиотикам (млс группа)

Объединение перечисленных антибиотиков в одну группу связано с общностью их механизмов действия и резистентности к ним микроорганизмов. Характеристика макролидных антибиотиков приведена в публикации в Русском медицинском журнале [15]. К линкозамидам относятся два антибиотика: клиндамицин и линкомицин. Стрептограминовые антибиотики в РФ не распространены, в других странах применяют пристинамицин, внедряется в медицинскую практику препарат синерцид (комбинация двух стрептограминов – хинупристина и дальфопристина). Основным механизмом действия антибиотиков МЛС группы является ингибиция биосинтеза белка в микробной клетке путем связывания с 50S субъединицей рибосомы. В течение долгого времени частота устойчивости к МЛС антибиотикам находилась ниже уровня, реально сказывающегося на эффективности терапии в массовом масштабе, однако на сегодняшний день явно просматривается тенденция к ухудшению ситуации. Оценка клинической значимости устойчивости к этим антибиотикам осложняется тем, что макролиды (наиболее важные представители МЛС группы) в основном применяются для лечения нетяжелых внебольничных инфекций, для которых характерно спонтанное выздоровление. Спектр действия макролидных антибиотиков, за некоторыми исключениями, ограничен грамположительными микроорганизмами (эти соединения являются относительно высокомолекулярными, их диффузия через пориновые каналы липополисахаридного слоя грамотрицательных микроорганизмов затруднена). Наиболее распространенным механизмом устойчивости грамположительных микроорганизмов к МЛС антибиотикам является модификация чувствительной мишени – участка их связывания с рибосомой. Модификация является результатом метилирования 23S рибосомальной РНК (присоединения СН3 группы) и последующего конформационного изменения рибосомы, что приводит к снижению аффинности к МЛС антибиотикам [19]. Реакция опосредуется ферментами метилазами. Гены указанных ферментов (ermA, ermAM, ermC, ermF и другие) локализуются, как правило, на плазмидах. Для основных грамположительных микроорганизмов (стафилококков и стрептококков) характерно два основных типа экспрессии резистентности: конститутивный и индуцибельный. При конститутивной резистентности синтез микроорганизмом метилазы (соответственно модификация мишени) происходит постоянно, независимо от наличия в окружающей среде антибиотиков МЛС группы. При индуцибельной – фермент синтезируется только в ответ на появление в окружающей среде антибиотиков. Для практики важно то, что отдельные представители МЛС антибиотиков обладают различной индуцирующей активностью в отношении метилаз различных микроорганизмов. У стафилококков индуцибельный синтез метилаз наблюдают в присутствии 14- и 15-членных макролидов, 16-членные макролиды линкозамиды и стрептограмины индуцирующей активностью не обладают [20]. Таким образом, для стафилококков на практике возможны следующие ситуации: – чувствительность ко всем препаратам МЛС группы; – устойчивость к 14- и 15-членным макролидам, при чувствительности к 16-членным, линкозамидам и стрептограминам (индуцибельный тип резистентности); – устойчивость ко всей МЛС группе (конститутивный тип резистентности). Стрептококковые (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae) метилазы практически в равной степени индуцируются всеми МЛС антибиотиками [21]. Следовательно, на практике диссоциации в чувствительности стрептококков к отдельным препаратам не наблюдают (только в том случае, если механизм резистентности – метилирование рибосомы). ШтаммыStr. pyogenes и Str. pneumoniaeс таким механизмом резистентности обозначают как штаммы MLS фенотипа. Кроме метилирования рибосомы, причиной устойчивости грамположительных микроорганизмов к МЛС антибиотикам может быть их активное выведение из микробной клетки [22]. Активное выведение антибиотиков опосредуется связанными с мембраной бактерии белками. У коагулазонегативных стафилококков такие белки кодируются генами (msrA) плазмидной локализации, штаммы, обладающие такими детерминантами, проявляют устойчивость к 14- и 15-членным макролидам при чувствительности другим препаратам МЛС группы. СредиStr. pyogenes и Str. pneumoniaeтакже встречаются микроорганизмы, устойчивость которых к макролидным антибиотикам опосредуется активным выведением, ответственные за этот процесс белки кодируются генами mefA плазмидной локализации [23, 24]. Как и в случае стафилококков, активному выведению подвергаются только 14- и 15-членные макролиды, 16-членные макролиды, линкозамиды и стрептограмины сохраняют активность. Описанный фенотип уStr. pyogenes и Str. pneumoniaeполучил название М. Уровень устойчивости (по абсолютной величине МПК) штаммов, обладающих активным механизмом выведения (М фенотип), существенно ниже, чем у штаммов, продуцирующих метилазы (MLS фенотип). Преимущественное значение описанных механизмов резистентности среди пневмококков в различных регионах варьирует, так, в Северной Америке преобладает М фенотип, в Европе – MLS [25, 26]. Частота устойчивостиStr. pyogenes и Str. pneumoniaeк макролидам в некоторых регионах мира к настоящему времени достигла такого уровня, когда возможно реальное снижение клинической эффективности этих антибиотиков, что, естественно, вызывает серьезные опасения и требует принятия мер противодействия. Так, в Финляндии в конце 80-х годов наметилась тенденция к росту среди Str.pyogenes устойчивости к эритромицину, в 1993 г. ее частота достигла 19%. Ответной мерой общества явилась программа мероприятий (в основном образовательного характера), направленных на снижение потребления макролидных антибиотиков в амбулаторной практике. В результате ее реализации потребление макролидов снизилось от 3 суточных доз на 1000 человек населения в 1988 г. до 1,38 суточных доз в 1992 г. Соответственно частота резистентности в 1996 г. снизилась до 8,6% (практически в 2 раза по сравнению с 1993 г.). Публикация этих результатов [27] явилась одним из первых хорошо документированных подтверждений давно высказываемого теоретического положения о возможности контроля за распространением антибиотикорезистентности в национальном масштабе при проведении адекватных мер. Аналогичные наблюдения о зависимости частоты устойчивости к макролидам от их потребления были ранее известны в Японии. Следующим механизмом резистентности к макролидам является модификация 23S рибосомальной РНК уHelicobacter pylori(возбудителя язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки). Модификация является результатом точечных мутаций и сопровождается устойчивостью к макролидам, применяемым для лечения этой патологии, прежде всего к кларитромицину [28]. Развитие резистентности сопровождается снижением клинической эффективности комбинированных схем лечения, основанных на кларитромицине. Из других механизмов резистентности известна ферментативная инактивация эритромицина и других антибиотиков МЛС группы, однако клиническое значение этого феномена не ясно. При планировании терапии важно знать, что у таких микроорганизмов какChlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalisформирования приобретенной устойчивости к макролидам не описано.