Рис. 12-3. Интермиттирующие эпидуральные инъекции локальных анестетиков создают кривую концентрации препарата в крови, напоминающую «зубья пилы». При очень коротких интервалах между инъекциями может происходить накопление препарата вплоть до токсического уровня.

Продолжительные инфузии

Стабильную сегментарную аналгезию можно создать, если продолжительная эпидуральная инфузия локального анестетика будет проводиться с такой же скоростью, как и его вымывание [34]. Простота этого утверждения не соответствует трудностям, возникающим при воспроизведении фармакокинетической модели продолжительной эпидуральной инфузии локального анестетика [35-37]. Точно так же упрощенность данного положения недостаточно подчеркивает роль феномена тахифилаксии(см. ниже). Полную оцен-

ку кинетики бупивакаина в эпидуральном пространстве можно получить лишь при учете многих факторов. Правда, Denson и сотр. [35, 36] показали,

что безопасную скорость инфузии можно рассчитать на основании клиренса бупивакаина в крови, объема его распределения и скорости выведения. Все эти показатели можно получить на основании двух последовательных исследований крови пациента.

Согласно результатам ранних наблюдений в клинике, кумуляция бупивакаина может наступить при его эпидуральной инфузии, продолжающейся более 48 ч [38, 39]. Однако Denson и сотр. [35, 36] показали, что у пациентов с нормальным клиренсом эпидуральные инфузии бупивакаина в значительной степени безопасны. Подобные инфузии можно проводить 5 дней и более со скоростью не более 30 мг/ч, не вызывая признаков кумуляции. Инфузия со

скоростью до 30 мг/ч не вызывает общей интоксикации даже у больных со снижением клиренса до 60%. Малые симптомы интоксикации при столь высокой скорости инфузии наблюдались только у больных с патологией почек и печени. Таким образом, клинические наблюдения позволяют считать, что большинство пациентов не нуждаются в мониторинге сывороточной концентрации бупивакаина во время его продолжительной эпидуральной инфузии.

Фармакокинетику других локальных анестетиков, назначаемых в виде продолжительных эпидуральных инфузии, столь тщательно не изучали.

Holmdahl и сотр. [40], Sjogren и Wright [41] определяли уровень лидокаина в крови при его продолжительной эпидуральной инфузии в поясничной области. Общая интоксикация и тахифилаксия развивались весьма часто. Сведения о действии других локальных анестетиков в подобных условиях недостаточны или совсем отсутствуют. Поэтому бупивакаин следует считать препаратом выбора при проведении продолжительной эпидуральной инфузии. В пользу данного утверждения говорят его безопасная фарма-кокинетика, дифференцированная блокада преимущественно сенсорных волокон, редкое развитие тахифилаксии и/или общей токсичности, связанной с краткосрочностью действия бупивакаина [3942].

Тахифилаксия

Феномен тахифилаксии упоминался несколько раз при обсуждении эпидурального введения локальных анестетиков. Это до настоящего времени недостаточно расшифрованное явление представляет собой главное препятствие в поддержании длительной аналгезии при эпидуральном введении одних только локальных анестетиков.

В упрощенном виде тахифилаксия означает острое развитие нечувствительности (устойчивости) к препаратам, ослабление и прекращение их действия. Назначенные дозировки локальных анестетиков как при повторных инъекциях, так и при продолжительных инфузиях начинают оказывать все более слабое действие. В клинике тахифилаксия проявляется следующим: 1) все меньшее число дерматомов блокируется при повторных введениях тех же объемов и тех же доз локальных анестетиков; 2) снижение ранее стабильного уровня сегментарной анестезии/аналгезии несмотря на непрерывную эпидуральную инфузию анестетика [43-46].

Общие сведения

Тахифилаксия - это непредсказуемый феномен как в отношении времени ее появления после начала обезболивания, так и темпов регрессии анестезии/аналгезии у каждого отдельного пациента. Ее возникновение и темпы нарастания не коррелируют с полом, массой и площадью поверхности тела пациента, с содержанием альбуминов в сыворотке, с локализацией и длительностью проведенной операции [47]. Положительная корреляция установлена только между возрастом пациентов и продолжительностью сенсорной анестезии/аналгезии методом интермиттирующих инъекций [43] или продолжительных эпидуральных инфузии [47]. Так, лица пожилого возраста в меньшей степени подвержены тахифилаксии, и она развивается у них медленнее. Данное явление еще недостаточно изучено.

Как было отмечено выше, тахифилаксия возникает как после интермиттирующих эпидуральных инъекций, так и после продолжительных эпидуральных инфузии. По некоторым весьма спорным данным, первый из этих методов чаще сопровождается тахифилаксией, чем второй [32]. Объем и со-

ответственно скорость введения локального анестетика при непрерывной его инфузии не влияют на темпы развития тахифилаксии[48]. Более важное значение имеет, по-видимому, концентрация локального анестетика. Инфузия 0,125% раствора бупивакаина вызывает тахифилаксию реже, чем более концентрированные его растворы. Это явление было прослежено как при интермиттирующих инъекциях, так и при длительных инфузиях [46, 49]. Mogenson и сотр. [49] ни разу не наблюдали тахифилаксию при длительной эпидуральной инфузии 0,125% раствора бупивакаина. Однако у значительной части его пациентов диагностировали односторонний сенсорный блок, который авторы объясняли особенностями дозировки локального анестетика, а не собственно тахифилаксией.

Наибольшее внимание при исследовании феномена тахифилаксии привлекли бупивакаин [44-49] и лидокаин [43, 50]. Эпидуральное введение лидокаина или других локальных анестетиков короткого действия из группы амидов, по общему мнению, ассоциируется с повышенной частотой тахифилаксии [26, 50]. Добавление адреналина к раствору амидов короткого действия пролонгирует его эффект и снижает частоту тахифилаксии [43].

Механизм тахифилаксии

Механизм, лежащий в основе феномена тахифилаксии, остается спорным, несмотря на существование различных теорий, предложенных для его объяснения (табл. 12-2). Эти теории можно отнести к одной из трех следующих групп: 1) фармакокинетическим [51], объясняющим уменьшение концентрации анестетика деятельностью натриевого ; канала2) фармакодинамическим (натриевый канал приобретает устойчивость к -опре деленным концентрациям анестетика): 3) нейропластическим [52] (возросшая ноцицептивная трансмиссия с повышенной возбудимостью периферических ноцицепторов и нейронов задних рогов отвергает невральную блокаду). Фармакокинетическая теория подразумевает, что тахифилаксия может возникать только в целостном организме, но не проявляться на изолированном нерве [53-55].

Фармакокинетические гипотезы. Существует несколько факторов,

способных снижать концентрацию локального анестетика, поступающего к аксиальной мембране.

Периневральный отек. Концентрации локальных апестетиков, используемые в клинике, могут вызывать локальный отек окружающих нерв тканей [56]. Подобный отек ограничивает диффузию локального анестетика, вызывая тем самым тахифилаксию [51].

Таблица 12-2. Гипотетические механизмы тахифилаксии при эпидуральном введении

локальных анестетиков