Рис. 9-7. Пики концентрации в венозной крови разных локальных анестетиков, назначенных с адреналином или без него для блокады плечевого сплетения.

Фармакологические особенности локальных анестетиков также влияют на скорость и степень их сосудистой абсорбции. Сопоставление действия эквивалентных доз обезболивающих препаратов показало, что лидокаин и мепивакаин при эпидуральном введении абсорбируются быстрее, чем прилокаин [59]. Бупивакаин рассасывается быстрее этидокаина[55]. Подобная разница скорости абсорбции (в частности, из эпидурального пространства) может быть отражением особенностей сосудорасширяющего воздействия и липофильности соответствующих анестетиков. Прилокаин в меньшей степени расширяет сосуды, чем это делает лидокаин. Однако сосудорасширяющее действие этидокаина такое же, как и у бупивакаина. Высокая липофильность этидокаина может привести к его«захватыванию» жировой тканью эпидурального пространства. В результате замедляется его абсорбция и снижается пик концентрации препарата в крови после его эпидурального введения [60].

Распределение

Локальные анестетики легко проникают во все жидкие среды организма. Скорость их исчезновения из плазмы крови(тканевая редистрибуция), объем распределения и относительное потребление разными тканями зависят от физико-химических свойств самих анестетиков.

Распределение локального анестетика можно представить и описать как двухили трехкомпонентную модель (рис. 9-8) [61]. Быстрое исчезновение анестетика из крови (а-фаза) связано с его потреблением тканями и с быстро устанавливающимся равновесием(с обильно перфузируемыми тканями). Медленная фаза исчезновения препарата из крови(β-фаза) отражает распределение его в тканях, где насыщение и равновесие устанавливаются замедленно. Кроме того, на этой фазе начинают проявляться процессы метаболизма и экскреции. Вторая фаза может быть разделена на две подфазы: β- фазу (распределение в слабоперфузируемых тканях) и γ-фазу (метаболизм и экскреция).

Сравнение трех препаратов одинаковой силы и продолжительности действия (лидокаин, мепивакаин, прилокаин) показывает, что редистрибуция прилокаина происходит значительно быстрее, чем лидокаина и мепивакаина [62]. Скорость тканевой редистрибуции двух последних препаратов одинаковая. Более быстрое протекание β-фазы в случае прилокаина может указывать на более быстрый его метаболизм[59]. Различия существуют также между двумя более мощными и длительно действующими анальгети-ками из группы амино-амидов. Время полувыведения этидокаина в β-фазе короче, чем у бупивакаина, что зависит от более медленного метаболизма последнего.

Рис. 9-8. Кривая падения концентрации локального анестетика в крови после его внутривенного введения (верхняя часть рисунка). а-Фаза отражает редистрибуцию в ткани с быстрым их насыщением препаратом. β-Фаза отражает редистрибуцию препарата в медленно насыщаемые ткани. γ-Фаза характеризует метаболизм и выведение препарата.

Локальные анестетики проникают во все органы и ткани, но их относительная концентрация в них различна[63, 64]. Высокая концентрация препаратов обычно создается с самого начала в хорошо перфузируемых органах, таких как легкие и почки. В органах с менее богатым кровотоком концентрация локальных анестетиков оказывается ниже. В течение наиболее длительного срока самое значительное содержание препарата может удерживаться в скелетных мышцах. Хотя эти ткани не обладают особым аффинитетом к данному классу соединений, большая масса мышц делает их наиболее значительным резервуаром локальных анестетиков в организме.

Изучение избирательного распределения препаратов в организме было предметом клинических наблюдений (табл. 9-3). Существует корреляция между связыванием локальных анестетиков белками крови и соотношением их содержания в плазме и в эритроцитах(П/Э). Бупивакаин и этидокаин в наибольшей степени связываются с белками крови и показывают самое высокое соотношение П/Э. Для прилокаина характерны самые низкие величины П/Э и низкое связывание с белками. Лидокаин и мепивакаин занимают промежуточное положение в связывании с белками и в соотношении П/Э.

Содержание анестетиков в периферических артериях и в венах также отражает особенности их распределения. Так, исследование крови, взятой из плечевой артерии и из вены одновременно, позволило высчитать соотношение концентраций препаратов в них. Это венозно-артериальное соотношение составляло для лидокаина 0,73 и для прилокаина – 0,47 [64]. Следовательно, скорость диффузии в мышцы у прилокаина была гораздо выше, чем у лидокаина. Это частично объясняет более низкую концентрацию прилокаина, создающуюся в крови.

Особой клинической проблемой является проникновение локальных анестетиков через плаценту. Принято считать, что эти препараты преодолевают плацентарный барьер в силу процессов пассивной диффузии. Однако скорость и степень диффузии значительно варьируют у разных препаратов и прямо коррелируют со степенью их связывания с белками крови матери[66]. Соотношение уровней бупивакаина и этидокаина в пупочной вене к уровню в материнской крови (Пв/М) самое низкое, в то время как связывание с белками у этих анестетиков самое высокое. У прилокаина отмечены самые высокие показатели Пв/М при самом низком его связывании с белками крови.

Таблица 9-3. Взаимосвязь емкости белкового связывания, соотношения плазма/эритроциты и распределения плод/мать у разных локальных анестетиков

Метаболизм и выведение

Пути метаболизма локальных анестетиков варьируют в зависимости от их химического состава. Препараты из группы эфиров и близкие к прокаину подвергаются гидролизу в плазме крови под воздействием фермента псевдохолинэстеразы [67]. Темпы метаболизма могут быть очень разными даже у препаратов одного класса. Хлоропрокаин отличается самой высокой скоростью гидролиза по сравнению с прокаином и тетракаином(соответственно 4,7 мкмоль/мл в 1 ч, 1,1 мкмоль/мл в 1 ч и 0,3 мкмоль/мл в 1 ч). Что касается выведения, то менее 2% принятой дозы прокаина выделяется в неизмененном виде с мочой. Выводится преимущественно парааминобензойная кислота, основной метаболит прокаина(до 90%). Второй из главных метаболитов прокаина-диэтиаминоэтанол выводится с мочой в неизмененном виде всего на 33 % [68].

Локальные анестетики типа амидов и из группы лидокаина разрушаются главным образом ферментами печени[59]. Быстрее всего метаболизму подвергается прилокаин, более медленному - бупивакаин. Другие органы также принимают участие в метаболизме анальгетиков типа амидов. Так, не-

которые метаболиты образуются при экспозиции препаратами со средами почки.

Метаболизм препаратов типа амидов сложнее, чем анестетиков, относящихся к эфирам. Идентифицированы многие из образующихся метаболитов, однако полная картина обмена этих соединений остается неясной. Большинство работ посвящено метаболизму лидокаина. Основную роль в его обмене играют процессы оксидативного деэтилирования до образования моноэтилглицинэксилидина с последующим гидролизом до ксилидина [69].

Выведение локальных анестетиков из группы амидов осуществляется почками. В основном выводятся метаболиты, в неизмененном виде с мочой выделяется не более5% введенной дозы препарата. Отмечается обратная корреляция между почечным клиренсом препаратов данной группы и их способностью связываться с протеинами[70]. Прилокаин комплексируется с белками крови слабее, чем лидокаин, и выделяется почками значительно быстрее него. Обратно пропорциональная зависимость существует также между почечным клиренсом препарата и рН мочи, что указывает на ведущую роль процессов неионной диффузии в экскреции этих препаратов.

ТОКСИЧНОСТЬ

Локальные анестетики весьма редко вызывают побочные реакции, если их вводят в соответствующие анатомические области. Тем не менее общие и местные токсические изменения могут развиваться, особенно при назначении необычно высоких доз препаратов, при случайном их введении в просвет сосудов или субарахноидально. Применение некоторых препаратов способно вызывать особые реакции. Их примером могут служить аллергические изменения при назначении прокаина или препаратов из группы аминоэфиров, также метгемоглобинемия при использовании прилокаина.

Общая токсичность

Общие токсические реакции на локальные анестетики проявляются чаще всего со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы. Обычно ЦНС более восприимчива к действию локальных анестетиков по сравнению с сер- дечнососудистой системой. Токсические изменения в ЦНС развиваются под влиянием меньших доз и при более низких концентрациях анестетиков в крови, чем это требуется для нарушений сердечно-сосудистой системы(цир-

куляторный коллапс). Локальные анестетики редко вызывают побочные реакции подобного типа, но при их возникновении эти нарушения приобретают тяжелые формы, трудно поддающиеся устранению.