Глава 4 / роль наследственности, конституции и возраста в патологии

121

Полуспецифические эффекты при хромо­сомных болезнях могут быть обусловлены из­менением числа генов, представленных и в нор­ме в виде многочисленных копий. К таким ге­нам относятся гены рибосомных и транспортных РНК, гистоновых и рибосомных белков, сокра­тительных белков актина и тубулина. Эти белки в норме контролируют ключевые этапы метабо­лизма клетки, процессов ее деления, межкле­точных взаимодействий. Каковы стенотипичес­кие эффекты дисбаланса этой группы генов, как компенсируется их недостаток или избыток, пока неизвестно.

Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с измененным содержани­ем гетерохроматина в клетке. Важная роль гете-рохроматина в клеточных делениях, клеточном росте и других биологических функциях не вы­зывает сомнений.

Таким образом, изучение неспецифических и частично полуспецифических эффектов способ­ствует пониманию механизмов их реализации на клеточном уровне, безусловно, играющих важ­нейшую роль в патогенезе врожденных пороков развития.

Большой фактический материал позволяет провести сопоставление клинического фенотипа болезни с цитогенетическими изменениями (фено-кариотипические корреляции).

Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения. Это че-репно-лицевые дисморфии, врожденные пороки развития внутренних и наружных органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание психического раз­вития, нарушения функций нервной, эндокрин­ной и иммунной систем. При каждой форме хро­мосомных болезней наблюдается от 30 до 80 раз­личных отклонений от нормы. Ряд хромосом­ных болезней характеризуется лишь определен­ным сочетанием отклонений в развитии, а не специфическими пороками, что и используется в клинической и патологоанатомической диагностике.

Хромосомные болезни возникают в раннем внутриутробном и продолжаются в постнаталь-ном периоде. Множественные врожденные по­роки развития как главное фенотипическое про­явление хромосомных болезней формируются в раннем эмбриогенезе, поэтому к периоду пост-натальной жизни все основные пороки развития

уже имеются (кроме нарушений развития по­ловых органов). Раннее и множественное пора­жение систем организма объясняет некоторое сходство клинической картины разных хромо­сомных болезней.

Фенотипическое проявление хромосомных аномалий, т.е. формирование клинической кар­тины синдрома, зависит от следующих главных факторов: 1) индивидуальности вовлеченной в аномалию хромосомы или ее участка (специфи­ческий набор генов); 2) типа аномалии (трисо-мия, моносомия; полная, частичная); 3) размера недостающего (при делеции) или избыточного (при частичной трисомии) материала; 4) степе­ни мозаичности организма по аберрантным клет­кам; 5) генотипа организма; 6) зависимости от условий среды (внутриутробной или постнаталь-ной).

Степень отклонений в развитии организма зависит от качественной и количественной ха­рактеристики унаследованной хромосомной ано­малии. На клиническом материале у человека полностью подтверждается доказанный у других видов факт относительно малой биологической ценности гетерохроматиновых районов хромосом. Полные трисомии у живорожденных наблюдают­ся только по тем аутосомам, которые богаты ге-терохроматином (8,9,13,18,21). Также объясня­ется полисомия (до пеитасомии) по половым хро­мосомам, в которой У-хромосома имеет мало ге­нов, а добавочные Х-хромосомы бывают гетерохроматинизированы.

Клиническое сопоставление полных и моза­ичных форм показывает, что мозаичные формы протекают в среднем легче, что, по-видимому, объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генетический дисба­ланс. В индивидуальном прогнозе тяжести тече­ния заболевания прямой связи между соотноше­нием аномальных и нормальных клонов не обнаруживается.

По мере изучения фено- и кариотипических корреляций при разных «протяженностях» хро­мосомной мутации выясняется, что наиболее специфические для того или иного синдрома про­явления зависят от отклонений в содержании сравнительно небольших сегментов хромосом. Дисбаланс по значительному объему хромосом­ного материала делает клиническую картину более неспецифической. Так, специфические клинические симптомы болезни Дауна имеют

122