Госы_1 / Теория / билет 10

Экзаменационный билет №10

1. В аналитическую лабораторию Центра сертификации для получения сертификата качества поступила горца птичьего трава, фасованная в пачки по 100 г.

Для проведения аналитического контроля и заключения о качестве сырья были отобраны пробы и проведен их анализ. В ходе исследований установлено, что внешние признаки и микроскопия соответствуют стандарту. В сырье было определено содержание золы общей, золы, нерастворимой в 10% кислоте хлористоводородной, органической и минеральной примесей как соответствующее стандарту. Содержание действующих веществ составило 0,5%, влажности - 15%), частиц, не проходящих сквозь сито с отверстиями размером 7 мм - 6%, частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями размером 0,5 мм - 13%.

Проанализируйте полученные результаты и сделайте заключение о качестве травы горца птичьего и возможности ее дальнейшего использования в производстве. Поясните свое решение.

Какими НД руководствуются при принятии решения о качестве сырья?

С помощью какой методики было определено содержание действующих веществ? Поясните с учетом физико-химических свойств вещества, используемого для стандартизации.

Ответ

Трава горца птичьего Неrbа Роlygoni avicularis

Горец птичий Роlygonum aviculare

Семейство: гречишные - Ро1уgonaceae

При принятии решения о качестве сырья следует руководствоваться Фармакопеей СССР 11 издания. Проанализировав полученные результаты можно сказать о недоброкачественности сырья, так как согласно ГФ ХI влажность в сырье может составлять не более 13%, а в аналитической пробе №2 влажность15%; так же частиц, проходящих сквозь сито диаметром 0,5мм должно быть не более 10%, в анализируемое сырье — 13%. Для дальнейшего применения сырье нужно досушить и удалить измельченное сырье, просеяв его через сито 0,5 мм.

Трава содержит дубильные вещества, флавоноиды, соли кремневой кислоты.

Применение в медицине. Из травы горца птичьего готовят настои, экстракты и галеновые препараты, которые применяют как мочегонное средство при мочекаменной болезни, как кровоостанавливающее при маточных кровотечениях на почве атонии матки, а также при кишечных и геморроидальных кровотечениях.

Согласно ГФ-XI для количественного определения суммы флавоноидов в лекарственном сырье используют спектрофотометрический метод. Он основан на способности флавоноидов или окрашенных компонентов поглощать монохроматический свет при определенной длинне волны.

Этапы определения суммы флавоноидов:

1. Получение спиртового извлечения суммы флавоноидов.

2. Реакция образования комплекса с 2-% спиртовым раствором алюминия хлорида. При добавлении 2-5% спиртового раствора алюминия хлорида образуются хелатные комплексы за счет водородных связей, возникающих между карбонильной и оксигруппой, желтого цвета с желто-зеленой флюоресценцией.

3. Измерение оптической плотности. Оптическую плотность раствора измеряют на спектрофотометре при длине волны 410 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения используют следующий раствор: 4 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 1 каплю разведенной хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора 95% спиртом до метки.

4. Содержание суммы флавоноидов в пересчете на авикулярин и абсолютно сухое сырье в процентах вычисляют по формуле(см. ГФ-XI).

2. В аналитическую лабораторию фармацевтического предприятия поступили ампулы и флаконы с раствором лекарственного вещества, имеющего следующую химическую структуру и не отвечающие требованиям НД по разделу « Описание» - наблюдалось пожелтение раствора.

Дайте обоснование возможным изменениям лекарственного вещества при приготовлении лекарственной формы.

Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.

В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.

Ответ

ГЛЮКОЗА

Ответ

простой сахар, в состав которого входят шесть атомов углерода (гексоза)

Описание. Бесцветные кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без запаха, сладкий на вкус. Растворим в воде (1:1, 5), трудно - в спирте.

Уд. вращение от +51,5 град. до +53 град. (10%-й водный р-р). Препарат предварительно сушат при 100-105 град. до постоянного веса. Измерение угла вращения производят после прибавления в р-ру препарата 2-х капель р-ра аммиака.

Растворы – бесцветная или слегка желтоватая прозрачная жидкость.

Растворы стерилизуют при температуре + 100 'С в течение 60 мин или при температуре + 119, + 121 'С в течение 5 - 7 мин; рН растворов 3, 0 - 4, 0.

Для медицинских целей применяют изотонический (4, 5 - 5 %) и гипертонические (10 - 40 %) растворы. Изотонический раствор применяют для пополнения организма жидкостью, вместе, с тем он является источником легкоусвояемого организмом ценного питательного материала.

В аналитическую лабораторию поступил раствор глюкозы, который относится к легкоокисляющимся. При его хранении в неправильных условиях, а также при стерилизации, особенно в щелочном стекле, происходят окисление, полимеризация и карамелизация глюкозы. Наблюдается пожелтение, а иногда и побурение растворов.

Глюкоза – Glucosum

Подлинность: с реактивом Феллинга. К 4-5 мл. раствора прибавляю 1 мл. реактива Фелинга и нагревают до кипения. Образуется кирпично-красный осадок.

Не ГФ:1)Реакция серебряного зеркала. Основана на наличии альдегидной группы и

Чистота: удельное вращение – правовращающая, в ФС допускается интервал (указ. концентрация раствора, растворитель). Прозрачность, цветность, кислотность, общедопустимые: хлориды, сульфаты, кальций. Недопустимые: барий, декстран КО: не проводится.

Количественное определение:

Для инъекций рефрактометрическое определение. Содержание глюкозы в процентах (Х) вычисляют по формуле:

(п - по) х 100

Х = ---------------- ,

0,00142 х 100

где п - показатель преломления раствора,

по - показатель преломления воды,

0,00142 - фактор показателя преломления раствора безводной глюкозы.

Не ГФ: Обратная йодометрия. В щелочной или карбонатной среде. Сначала йод взаимодействует со щелочью, образуя сильный окислитель гипойодид.

J₂+2NaOH NaJO + NaJ +H₂O

Гипойодид окисляет глюкозу (альдегид) до кислоты (глюконовой)

+ NaIO + NaOH CH2OH (CHOH)4COOH

C⁺¹-2e C⁺³ f _экв. = ½

Реакция идет во времени, поэтому необходимо выдержать реакц. Среду до полного окисления (10-20 мин). Затем добавляют серную к-ту, гипойодид превращается в J₂

2NaJO + NaI + H₂SO₄ 3J₂+Na2SO4 + 3H2O

Йод титруется тиосульфатом натрия

J₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2NaJ + Na₂S₄O₆

Индикатор – крахмал.

3. Аптека получает лекарственные средства, содержащие вещество с приведенной выше структурой, напрямую от химико-фармацевтического предприятия. Какому уровню канала товародвижения это соответствует? Какие другие каналы товародвижения могут быть использованы при доведении товаров от производителя до потребителя?

Из каких элементов складывается отпускная цена производителя?

Как в аптеке будет сформирована розничная цена на данные лекарственные средства?

Ответ

Существуют 2 основных типа логистических каналов товародвижения: прямые и косвенные.

Прямые, в которых перемещение товара от производителя к потребителю осуществляется без посредников;

Косвенные, включающие различное число посредником.

Количество посредников, участвующих в товародвижении от производителя до конечного потребителя определяет уровень канала. Так как прямые каналы не имеют посредников, то их ещё называют каналами нулевого уровня:

производитель аптека

К косвенным каналам относятся:

а) косвенный канал (одноуровневый) :

производитель дистрибьютер стационар

б) ещё косвенный канал (одноуровневый)

производитель аптека покупатель

в) косвенный канал(двухуровневый):

производитель дистрибьютер аптека покупатель

В нашем случае аптека получает товар непосредственно от производителя, канал прямой или канал нулевого уровня.

Основными элементами цены, в т. ч. и производителя, являются себестоимость и прибыль. Производитель, зная затраты, непосредственно связанные с изготовлением конкретного вида продукции, добавляет к ним определённую долю косвенных затрат (например, по аренде помещений, оборудованию, коммунальных платежей, содержание управленческого персонала и др.) и устанавливает желаемую величину рентабельности ( уровня прибыли).

Кроме того, в структуру цены включаются отдельные виды налогов, например, налог на добавленную стоимость (НДС), акцизы, взимаемые с отдельных видов продукции, например спиртосодержащей.

Структура цены производителя:

	НДС (акцизы)	III уровень
	Уровень прибыли	II уровень
Себестоимость	Косвенные затраты	I уровень
	Прямые затраты

Структура цены оптовой и розничной организации:

Оптовая цена	НДС, акцизы	НДС, акцизы	Розничная цена
	Надбавка оптового звена	Надбавка розничного звена
	Цена покупки (без НДС)

При формировании оптовой или розничной цены торговая организация использует ещё определённую надбавку к цене покупки.

Порядок ценообразования лекарственных средств регламентируется Федеральным законом № 61-ФЗ от 12 апреля 2010 года «Об обращении лекарственных средств», Постановлением Правительства РФ от 29.10.2010 № 865 «О государственном регулировании цен на лекарственные препараты, включенные в Перечень ЖНВЛП».

Правительством введена государственная регламентация цен производителя на ЖНВЛП (жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты). Это означает, что заводы-производители должны регистрировать свою цену и эта цена не должна быть выше цен, зарегистрированных в Государственном реестре цен в рублях на отечественные препараты, и в рублях и в валюте на импортные. Выше зарегистрированных цен производитель не может отпустить эти товары. МЗ и СР РФ издало распоряжение перечень ЖНВЛП на 2012год от 7 декабря 2011 г. N 2199-р. Данный Перечень применяется в 2013 году (Распоряжение Правительства РФ от 30.07.2012. № 1378-р)

Цены на ЖНВЛП формируют с учетом региональных торговых надбавок.

В соответствии с Постановлением Правительства РФ от 29.10.2010 г. № 865 «О государственном регулировании цен на лекарственные препараты, включенные в Перечень ЖНВЛП», Управлением по регулированию тарифов, энергосбережению и размещению государственного заказа Пензенской области утвержден приказ от 20.04.2010 г. N 13 «Об установлении предельных оптовых и предельных розничных надбавок к ценам на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства на территории пензенской области

Ценовые группы	Предельный размер оптовых надбавок к фактическим отпускным ценам производителей, %	Предельный размер розничных надбавок к фактическим отпускным ценам производителей, %
до 50 руб. включительно	20	20
свыше 50 руб. до 500 руб. включительно	15	19,5
свыше 500 руб.	12	19

Кроме того, согласно Налогового кодекса РФ, лекарственные средства облагаются налогом на добавленную стоимость (НДС) в размере 10%.

Лекарственные средства, не вошедшие в перечень ЖНВЛП, реализуются по свободным рыночным ценам.

4-5. Обоснуйте выбор растворителя, используемого для производства инъекционной лекарственной формы указанного вещества.

Предложите состав инъекционного раствора, указанного вещества. Дайте обоснование необходимости стабилизации, технологическим условиям приготовления и соблюдению условий хранения в аптечных и заводских условиях.

Дайте сравнительную характеристику стабилизаторам и объясните механизмы их действия.

Ответ

Указанная химическая структура лекарственного вещества соответствует глюкозе. Латинское название Glucosum, Glucosa. В медицинской практике она может использоваться во многих лекарственных формах. Особенно часто используется раствор глюкозы в виде:

Изотонических растворов для внутривенного введения;

Стерильных растворов 50% концентрации для интраамнеального введения;

Инфузионных растворов в виде раствора Рингера - Локка;

В растворах для внутреннего применения для новорожденных детей в виде 5%, 10%, 50% концентрации;

В растворах для поения новорожденных в концентрации 5% с кислотой аскорбиновой 1% концентрации;

Раствора 5% концентрации в смеси с калием хлоридом 0,5%, 1% концентрации для внутреннего применения для взрослых;

Растворов для внутреннего применения взрослым 10%, 20%, 40%, 50% концентрации.

Изотонические растворы глюкозы 5% концентрации применяются для наполнения организма жидкостью, как источник энергии для поддержания жизненно важных функций организма.

Гипертонические растворы повышают осмотическое давление крови, усиливают переход жидкости из ткани в кровь, при этом усиливаются обменные процессы, антитоксическая функция печени, сократительная деятельность сердечной мышцы, расширяются сосуды, увеличивается диурез.

При приготовлении растворов глюкозы необходимо знать физико-химические свойства препарата:

Молекула глюкозы содержит кристаллизационную воду, что выражается в виде влажности 9,8 - 10,4%, поэтому её надо брать в большем количестве, чем указано в прописи, с учетом влажности по формуле (а • 100)/ 100-10;

Субстанция «Глюкоза для инъекций» должна выдерживать требование апирогенности в виде 5% раствора (тест-доза мл на 1кг массы животного). Раствор глюкозы не выдерживает воздействия высоких температур;

На стадии термической стерилизации без добавления стабилизатора происходит деструкция глюкозы, раскрытие цикла и образование ациклической молекулы, затем идет дегидратация, окисление даже при незначительном содержании кислорода в воде и в воздухе под пробкой. Процесс окисления глюкозы ускоряется от щелочности стекла, при хранении на свету. Поэтому используют стабилизатор Вейбеля состава: Натрия хлорид депирогенизированный 0,26

0,1 М раствор кислоты хлористоводородной 5 мл на 1л раствора глюкозы независимо от концентрации.

Удобнее пользоваться свежеприготовленным проанализированным раствором Вейбеля: Натрия хлорид 5,2 раствор кислоты хлористоводородной (8,3%) 4,4 мл воды для инъекций до 1 л. Натрия хлорид способствует циклизации глюкозы, блокирует альдегидную группу в ациклической активной форме, т.е. препятствует окислению глюкозы. Кислота хлористоводородная, создавая кислую среду, замедляет окисление глюкозы при рН = 3,0 - 4,1 количество 5-оксиметил фурфурол а минимально.

Стабилизатора Вейбеля надо брать 5% от объема глюкозы. Растворы глюкозы являются питательной средой для микроорганизмов, поэтому нужно использовать глюкозу сорта «Для инъекций» свободной от пирогенных веществ. В качестве растворителя следует использовать апирогенную воду для инъекций. Растворы глюкозы 5% и 10% обязательно проверяют на отсутствие пирогенных веществ (Lal – тест), в основу которого положена способность пирогенов образовывать гель с мезатоном амебоцитов краба-меченосца.

В промышленном производстве растворы очищают от пирогенных веществ ультрафильтрацией, используя мембранный фильтр «Владипор» с размером пор способных задерживать более 99% пирогенов. Например, требуется изготовить раствор:

Recipe: Solutionis Glucosi 5% - 10ml

Sterilisetur!

D.t.d. N 20

Signa: Для внутривенного введения.

Согласно приказу №214 состав раствора:

Объем = 1000 мл

Глюкозы безводной - 50,0

Кислоты хлористоводородной 0,1М до рН 3,0 - 4,1

Натрия хлорида 0,26

Воды очищенной до 1000 мл

V=1000 мл

Рабочая пропись (с мерной колбой в/флаконе):

Объем = 200 мл

Воды для инъекций до 200 мл

Глюкозы с 10% влаги 10,0

Стабилизатора Вейбеля 10 мл

V=200 мл

Рабочая пропись (без мерной колбы Куо (водной глюкозы) = 0,69):

Объем одной дозы = 10 • 20 = 200 мл

Объем раствора во флаконе = 10,5 мл,

Объем 20 доз = 210 мл

Глюкозы с 10% влаги для номинального объема 10 • 100/100 - 10=11,1, для объема 210 мл = 11,65

Стабилизатора Вейбеля 10,5 мл

Воды для инъекций 210 мл- (10,5+ 8) = 191,5мл

V=210мл

Приготовление

Готовить в асептическом блоке массо-объемным методом. В стерильную емкость отмерить воды апирогенной для инъекций 191,5 мл, растворить 11,65 глюкозы с влажностью 10%, добавить стабилизатор Вейбеля 10,5 мл, растворить все смешиванием, отдать на анализ. После положительного анализа раствор профильтровать, проверить на чистоту, подготовить к стерилизации, написать на бирке или алюминиевом колпачке «Sol. Glucosi 5% Дата, время, подпись приготовившего».

Простерилизовать при t= 120°С - 8 мин, после чего проверить на чистоту, целостность стекла, анализ повторный в отдельном флаконе. Оформить к отпуску «Для инъекций» с синим сигнальным цвета с надписью «Sol. Glucosi 5%» с указанием номера анализа, номера серии, дату, подписи приготовившего, проверившего, расфасовавшего.

Изготовил -

Расфасовал по 10,5 мл №20 -

Проверил-

Отпустил-

Срок годности 30 суток до вскрытия

В растворах 5%, 10%, 50% концентраций для поения новорожденных нельзя использовать стабилизатор, поэтому стерилизуют при t = 120°С, используется свежеприготовленным.

6. При получении антибиотиков в процессе ферментации в питательной среде возможно избыточное или недостаточное содержание указанного вещества (см. формулу).

• Как в этом случае можно оптимизировать условия ферментации для получения максимального количества целевого продукта?

Ответ

D-Глюкоза - C₆H₁₂O₆, - моносахарид, важный углевод. Слово «глюкоза» происходит от греческого γλυκύς (сладкий). Используется клетками как источник энергии. Углеводное питание – обязательный компонент питательных сред практически в любом биотехнологическом производстве, в частности, в производстве антибиотиков.

Источниками углерода являются:

1. кукурузная мука (60-70% крахмала)

2. крахмал

3. сахар

4. лактоза

5. глюкоза

6. гидрол

7. патока (отходы сахарного производства)

Для промышленного производства антибиотиков-пенициллинов используют культуру плесневого гриба Penicillium chrysogenum и питательную среду, содержащую кукурузный экстракт, гидрол, лактозу и минеральные соли.

Вместо кукурузного экстракта можно использовать арахисовую муку, жмыхи, муку из хлопковых семян и другие источники; возможность широкого использования продуктов растительного происхождения обусловлена тем, что у P. chrysogenum имеются сильные протеолитические ферменты. В качестве углеводов часто используют сахарозу или смесь лактозы с глюкозой в соотношении 1:1. Глюкоза может снижать биосинтез антибиотика; на средах, содержащих лактозу или сахарозу (в условиях депрессии), биосинтез антибиотика идёт активнее.

Углеродкатаболитная репрессия является одним из механизмов, воздействующих на биосинтез вторичных метаболитов. Известно, что глюкоза – лучший источник углерода и энергии для любых организмов. Однако, показано, что продукты катаболизма глюкозы подавляют синтез ферментов, существенных за продукцию лактамов, аминогликозидов и др. Глюкоза, фруктоза, сахароза и галактоза в питательной среде снижают биосинтез антибиотиков. Медленно утилизирующиеся полисахариды (карахмал и др.) более благоприятны для накопления антибиотика. Не является репрессором и лактоза, которая также медленно утилизируется. Так высвобождающаяся при гидролизе лактозы глюкоза репрессирует бетагалактозидазу, в результате чего гидролиз лактозы (и появление в среде глюкозы) замедляется.