Эффекты ПС: тревожность у потомков в ПКЛ

ЭФФЕКТЫ НА КОГНИТИВНЫЕ СПОСОБНОСТИ

•Уменьшение способности к обучению в оперантных задачах на различение.

•Изменение поведения в водном лабиринте, гиппокамп-ассоциированной функции. Увеличение времени поиска платформы, указывающее на более ригидную исследовательскую стратегию.

•Ухудшение рабочей памяти при тестировании в Y- лабиринте у старых пренатальных крыс наступает раньше в середине жизни (15 мес), чем у интактных. Эти различия усиливаются с возрастом.

НЕРВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

•Уменьшение в мозге уровней и обмена 5-HT, NA и Da.

•Увеличение АХ ГК в ответ на стресс или введение КРФ.

•Уменьшение синаптической плотности в ГК, параметр который модулируется 5-НТ и др. медиаторами.

•Предполагается, что пренатальный стресс программирует ГГНС и поведение, и пластичность развивающихся моноаминовых систем, хотя бы частично, лежит в основе этих эффектов.

ПРОГРАММИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ

Глюкокортикоиды – кандидат N 1:

а) опыты с введением беременным самкам в 3-ю неделю беременности АКТГ: изменяется активность моноаминов мозга, уменьшается вес надпочечников, повышается базальный уровень КС, но уменьшается стресс-вызванный уровень КС. Эффекты более выражены у самок, чем у самцов;

б) опыты с введением ДЕХ – синтетический ГК, но проходит плацентарный барьер (агонист ГКР): уменьшается вес мозга, вес при рождении, изменяет индукцию ядерных транскрипционных факторов с-fos и АР-1. Изменяет поведение: уменьшает горизонтальную локомоцию и реаринг в ТОП при введении в течение всей беременности или 3-ей недели, но при введении на 17-19 дни беременности – увеличение локомоции и уменьшение дефекации. Изменяется функция АМ: ДЕХ 1 и 3 увеличивает КРФ мРНК уровни, особенно в СеАм, увеличивает МКР и ГКР в Ам, особенно в BLA, которые проецируются в СеАм.

ВОЗМОЖНАЯ СХЕМА ПРОГРАММИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ МОЗГА ПРИ ПРЕНАТАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ ДЕХАМЕТАЗОНА

ДЕХ-3 увеличивает обратный захват 5-НТ в raphe. 5-НТ является ключевым в поддержании экспрессии ГКР и МКР в ГК у плодов и взрослых. Уменьшение их ослабляет чувствительность feed-back, что вызывает

гиперактивность ГГНС. В то же время увеличивается экспрессия ГКР и МКР в Ам , что вместе с увеличенным уровнем КРФ в Ам поддерживает повышенную тревожность.

ПРОГРАММИРУЮЩЕЕ ОКНО?

•Эффекты ДЕХ на активность ГГНС зависят от времени воздействия. В любом случае повышается уровень КС.

•ДЕХ-3 увеличивает КРФ мРНК в PVN –ГТ, уменьшает уровни МКР и ГКР в ГК

•ДЕХ 1-3 не изменяет МКР и ГКР в ГК, но но увеливает их экспрессию в Ам.

•Таким образом, поздняя экспозиция ДЕХ может изменять «ключевые звенья» ГГНС на уровне ГК, ослабляя чувствительность обратной связи и повышая базальный ГГНС уровень. Напротив, при постоянных воздействиях ДЕХ мишенью становится повышенная чуствительность Ам к глюкокортикоидам.

•Возможно, имеется несколько временных окон????

Эффекты ПС: уровни АКТГ и КС у потомков-самцов от матерей, подвергавшихся стрессу во время беременности

11- гидроксистероид-дегидрогеназа, фето- плацентарный барьер для КСов

Эффекты ПС: экспрессия и активность 11 - HSD

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПУТИ ДЕЙСТВИЯ ПРЕНАТАЛЬНЫХ ГК-ОВ, НАПРАВЛЕННЫХ НА ИЗМЕНЕНИЯ ПОВЕДЕНИЯ И АКТИВНОСТИ ГГНС