Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

иАПФ

.docx
Скачиваний:
76
Добавлен:
16.05.2015
Размер:
35.44 Кб
Скачать

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

Существенное место в нарушении регуляции АД и поддержания АГ имеет ренин-ангиотензиновая система (РААС), основной частью которой являются ангиотензиноген, ангиотензин I и ангиотензин II.

В активации и инактивации этих компонентов принимают участие ренин и ангиотензинпревращающий фермент. Ангиотензиноген синтезируется в печени, представляет из себя альфа2-глобулин, циркулирующий в плазме. Субстрат для его образования имеется также в жировой ткани, почках, центральной нервной системе. Синтез ангиотензиногена стимулируется различными гормонами: (глюкокортикостероидами, тиреоидным гомоном) и ангиотензином II. Под влиянием ренина, вырабатываемого почками, ангиотензиноген превращается в ангиотензин I, который под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) становится ангиотензином II. АПФ является также киназой и уменьшает концентрацию вазодилатирующих кининов.

Эффекты ангиотензина II.

Ангиотензин II – это самый мощный вазоконстрикторный агент, который повышает АД как за счет непосредственного влияния на гладкомышечные клетки сосудов, так и опосредованных через ЦНС, симпатическую нервную систему и мозговой слой надпочечников (за счет высвобождения катехоламинов). Мощное вазоконстрикторное действие ангиотензина II распространяется, в основном, на резистивные сосуды и носит генерализованный характер.

Кроме прямого прессорного действия на сосуды ангиотензин II оказывает положительное инотропное влияние на миокард, действуя опосредованно через вегетативную нервную систему, сдвигая симпатико-парасимпатическое влияние на сердце.

Ангиотензин II вызывает гипертрофию миокарда и изменения метаболизма в нем. В артериях он повышает сопротивление и вызывает сосудистую гипертрофию. В почках ангиотензин II способствует реабсорбции натрия и воды, и внутриклубочковой гипертензии. Ангиотензин II, усиливая выделение катехоламинов и вазопрессина, повышает сосудистое сопротивление, в том числе и церебральное.

Различают краткосрочные эффекты ангиотензина II, связанные с его циркулирующей фракцией, и длительные воздействия, обусловленные тканевым ангиотензином II. К краткосрочным эффектам относится вазоконстрикция и стимуляция выработки альдостерона. Результатом локального действия ангиотензина II являются гипертрофия левого желудочка сердца и сосудистой стенки, интрагломерулярная гипертензия.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) представляют собой высокоэффективные препараты, широко используемые в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Актуальность их применения обусловлена высокой антигипертензивной активностью, кардио- и нефропротекторными свойствами.

Номенклатура  ИАПФ в течение последних лет неуклонно расширялась и включила в себя более 30 ЛС, которые различаются по фармакокинетическим свойствам, продолжительности действия, активности исходного препарата и степени тканевой биодоступности. По химическому строению препараты различаются по тому, какая химическая группа (сульфгидрильная, карбоксиалкильная, фосфинильная или гидроксамовая) в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-I-превращающего фермента. Однако эти различия в химическом строении не оказывают значимого влияния на клиническую эффективность препаратов.

Классификация ИАПФ

Общепринятой классификации ИАПФ до сих пор не существует.

Имеются различные классификации ИАПФ.

I. По химическому строению:

  1. Содержащие сульфгидрильную группу (родоначальник ИАПФ - каптоприл).

  1. Содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандалаприл).

  1. С гидроксамовой группой (индраприл).

  1. Фосфосодержащие вещества с лигандом для цинка фосфинилом (фозиноприл).

II. По длительности действия:

  1. Короткого действия (каптоприл).

  1. Средней продолжительности действия (эналаприл, делаприл, периндоприл).

  1. Длительного действия (лизиноприл, трандоприл, фозиноприл).

III. Комбинированная классификация:

  1. Лекарства прямого действия (каптоприл, лизиноприл).

  1. Пролекарства, т.е. фармакологически активные только после метаболических превращений в организме человека (эналаприл, рамиприл, квинаприл, цилазаприл, трандолаприл, фозиноприл).

Классификация иАПФ, основанная на химическом составе, пользуется наибольшей популярностью, но не имеет практического значения, т.к. основные фармакологические и фармакодинамические особенности препаратов не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле взаимодействует с активными центрами АПФ.

Всего четыре ИАПФ (каптоприл, лизиноприл, мебензаприл и церонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все остальные ИАПФ являются неактивными веществами или пролекарствами. Лишь после всасывания в ЖКТ в результате гидролиза они превращаются в активные метаболиты, они различаются по степени липофильности.

ИНГИБИТОРЫ АПФ

  • класс I - липофильные – каптоприл;

  • класс II;

  • подкласс IIA - липофильные пролекарства с преимущественно почечной элиминацией – эналаприл, квинаприл, периндоприл, цилазоприл;

  • подкласс IIB – препараты с двумя путями элиминации - рамиприл, моноприл;

  • подкласс IIC с преимущественно печеночной элиминацией – трандолаприл, спираприл;

  • класс III – гидрофильные препараты – лизиноприл, либензаприл, церонаприл;

  • класс IV – двойные ингибиторы металлопротеаз – алатриаприл,  миксаеприл, омаприл: инактивация предсердного и других натрийуретических пептидов, брадикинина и нейрокинина А, более выгодны при АГ с низкой активностью ренина в плазме крови.

От степени липофильности пролекарственных форм ИАПФ в значительной мере зависит их всасываемость в ЖКТ. Предполагают, что липофильные ИАПФ легче, чем гидрофильные препараты, проникают в ткани и поэтому эффективно подавляют чрезмерную активность локальных (тканевых) ренин-ангиотензиновых систем.

Биотрансформация неактивных ИАПФ в активные метаболиты происходит, главным образом, в печени, и отчасти в слизистой оболочке ЖКТ и внесосудистых тканях. Тяжелые заболевания печени могут оказывать существенное влияние на фармакокинетику ИАПФ, уменьшается их биотрансформация.

Главный путь элиминации как активных, так и неактивных метаболитов большинства неактивных препаратов – почечная экскреция.

Среди иАПФ выделяется несколько препаратов, активные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К иАПФ с двумя основными путями элиминации относятся фозиноприл, трандолаприл, моэксиприл, рамиприл, спираприл. Очевидно, что при почечной недостаточности иАПФ с двумя путями выведения более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией.

Механизм действия ИАПФ и фармакологические эффекты

В основе основных клинически значимых фармакологических эффектов ИАПФ лежит их способность подавлять активность фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (кининазы II или АПФ), и, таким образом, влиять на функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Лишь 10-15% ангиотензина II в организме образуется благодаря участию АПФ; существует альтернативный путь его биосинтеза с участием фермента химазы. Кроме того, возможна трансформация ангиотензина I в ангиотензин II при участии тканевого активатора плазминогена, катепсина G, тонина и других биологически активных веществ.

При этом в одних органах и тканях преобладает классический путь образования ангиотензина II (правые отделы сердца), в других – альтернативный (левые отделы сердца, наружная оболочка кровеносных сосудов). В некоторых тканях (сосудистый эндотелий) образование ангиотензина II осуществляется сбалансированно разными путями.

Результатом ингибирования АПФ является подавление эффектов ангиотензина II.

Различают следующие фармакологические эффекты ИАПФ.

Нейрогуморальные:

  • уменьшение образования ангиотензина II, а также синтеза и секреции альдостерона и ослабление основных эффектов РААС;

  • уменьшение высвобождения антидиуретического гормона;

  • накопление кининов в тканях и крови и активации В2-брадикининовых рецепторов, что приводит к потенцированию эффектов;

  • снижение активности симпатико-адреналовой системы;

  • повышение парасимпатического тонуса, оптимизация барорефлекторных кардиоваскулярных механизмов;

  • увеличение высвобождения NO простагландинов J2 и Е2, предсердного натрийуретического пептида, тканевого активатора фибриногена;

  • уменьшение секреции эндотелина-1 и образования ингибитора активатора плазминогена типа 1.

Гемодинамические:

  • снижение системного АД, ОПСС и постнагрузки;

  • снижение преднагрузки;

  • улучшение регионарного кровообращения в сердце, почках, отделах ЦНС и других органах;

  • потенцирование эндотелийзависимой вазодилатации;

Кардиальные:

  • обратное развитие ГЛЖ, миокардиофиброза и уменьшение объемов камер сердца;

  • замедление темпов ремоделирования сердца, предотвращение дилатации левого желудочка;

  • антиаритмический эффект;

  • защита кардиомиоцитов от ишемии;

Сосудистые:

  • антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении ГМК, нейтрофилов и моноцитов;

  • улучшение функции эндотелия;

  • антитромбоцитарный эффект;

  • профилактика повреждения атеросклеротической бляшки;

  • улучшение упруго-эластических свойств сосудистой стенки.

Почечные:

  • расширение афферентных (приносящих) и, в еще большей мере, эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков и, как следствие, внутриклубочковой гипертонии;

  • повышение натрийуреза и диуреза с задержкой калия в организме;

  • увеличение кровотока в мозговом веществе почек;

  • торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, клеток эпителия почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса.

Метаболические:

  • уменьшение инсулинорезистентности;

  • повышение синтеза ЛПВС, распада ЛПОНП и уменьшение синтеза триглицеридов;

  • противовоспалительное действие.

Тканевые эффекты ангиотензина II, а также других эффекторных пептидов РААС – ангиотензиногена, ангиотензиногенов I, III, IV – опосредованы специфическими ангиотензиновыми (АТ-)рецепторами. В настоящее время идентифицированы АТ1-, АТ2-, АТ4-рецепторы и предполагается существование АТ3- и АТх - рецепторов, однако сердечно-сосудистые эффекты активации РААС реализуются, главным образом, через АТ1-рецепторы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика различных ингибиторов АПФ - активных лекарственных форм и пролекарств характеризуется некоторыми различиями, включая биодоступность, связывание с тканевыми АПФ, липофильность и период полувыведения (табл. 1).

Таблица 1

Фармакокинетика ИАПФ

ЛС

Биодоступность, %

Связан. с тканевым АПФ

Липофиль-ность

Период

полужизни, ч

Бензеприл

17-28

++++

+++

21-22

Каптоприл

75-90

+

+

2-6

Квинаприл

30-50

++++

+++

7-13

Лизиноприл

6-60

++

-

7-13

Периндоприл

65-95

+++

++

27-33

Рамиприл

55-65

+

++

23- 48

Трандолаприл

40-60

++

++

16-24

Фозиноприл

32

+++

+++

12-15

Эналаприл

40

++

++

2-11

По продолжительности действия иАПФ (табл.15) принято классифицировать на:

  • ЛС короткого действия, которые необходимо принять 3 раза в сутки (каптоприл);

  • ЛС пролонгированного действия, которые обеспечивают круглосуточный контроль уровня АД при приеме 1-2 р/сутки.

Таблица 2

Продолжительность фармакологического действия

и особенности назначения ИАПФ

ЛС

Начало разв. гипот. эффекта, ч.

Макс.

эффект, ч.

Продолж.

действия, ч.

Кра-тность

приема

Взаимодействие

с пищей

Каптоприл

10-30 мин.

1-1,5

8-12

2-3

↓ биодоступности 

на 50%

Эналаприл

1-2

4-6

12-24

1-2

нет

Фозиноприл

45-60 мин.

2-6

12-24

1

нет

Рамиприл

1-2

3-5

не более 24

1

нет

Лизиноприл

2-4

4-6

18-24

1

нет

Моэксиприл

1

3-6

18-24

1

↓ биодоступности 

на 50%

Квинаприл

1

4-6

не более 24

1

нет

Беназеприл

1

4-6

не более 24

1-2

нет

Спираприл

1

4-6

не более 24

1-2

нет

Периндоприл

1

4-6

24

1

нет

Трандолаприл

1

4-6

> 24

1

нет

При АГ иАПФ можно применять как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными ЛС. В последнее время выпускаются комбинированные формы ИАПФ в сочетании с тиазидным или тиазидоподобным диуретиком, антагонистом кальция. К таким комбинированным формам относят: 

  • Ко-Ренитек (эналаприл – 10 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг);

  • Энап Н / Энап НL (эналаприл – 10 мг и гидрохлортиазид – 25 / 12,5 мг);

  • Энам Н (эналаприл -10 мг и гидрахлортиазид – 12,5 мг);

  • Энзикс (эналаприл -10 мг и индапамид 2,5 мг);

  •  Нолипрел / Нолипрел форте (периндоприл - 2 / 4 мг и индапамид – 0,625 / 1,25 мг);

  •  Капозид (каптоприл – 50 мг и гидрохлортиазид – 25 мг);

  •  Презид (лизиноприл – 10 мг и гипотиазид – 12,5 мг);

  • Деликс 5 плюс (рамиприл – 5 мг и гидрохлортиазид – 25 мг);

  • Амприлан HL  (рамиприл – 2,5 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг);

  • Амприлан DL  (рамиприл – 5 мг и гидрохлортиазид – 25 мг);

  • Аккузид (квинаприл – 10 мг и гидрохлотиазид – 12,5 мг);

  •  Фозид 20 (фозиноприл – 20 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг). 

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ:

  • двусторонний стеноз почечных артерий;

  • стеноз артерии единственной почки;

  • тяжелая почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 300  мкмоль/л);

  • выраженная гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л);

  • выраженная артериальная гипотония (САД <90 мм рт.ст.);

  • аортальный стеноз и другие препятствия оттоку крови из левого желудочка;

  • беременность;

  • лактация;

  • детский возраст;

  • гематологические нарушения (порфирия, лейкопения, тяжелая анемия);

  • индивидуальная гиперчувствительность к препаратам группы.

Часть исследователей включают в спектр противопоказаний к назначению ИАПФ хронический гепатит и цирроз печени.

В целях профилактики анафилактических реакций иАПФ не следует назначать во время гемодиализа с применением полиакрилнитрильных мембран. Данные препараты необходимо отменить перед проведением десенсибилизации пчелиным  ядом. 

Побочные эффекты ИАПФ обусловлены двумя причинами: гипотензивным эффектом (ортостатическая гипотензия, головокружение) и ингибированием плазменных и тканевых АПФ. Их можно подразделить на две основные группы:

I группа – специфические побочные эффекты:

  • сухой кашель без признаков заболевания легких;

  • ухудшение функции почек, протеинурия;

  • аллергические реакции (ангионевротический отек);

  • угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, эритропения) до  агранулоцитоза.

II группа – неспецифические побочные эффекты:

  • диспепсические расстройства (тошнота, понос, боли в животе);

  • нарушение вкусовых ощущений (потеря вкуса, металлический вкус во рту);

  • нарушение функции печени (холестаз);

  • афтозные поражения слизистой рта;

  • психические расстройства (апатия, астения).

При лечении ИАПФ может наблюдаться изменение ряда лабораторных показателей. Так в крови увеличивается уровень мочевины, креатинина, билирубина, АсТ, АлТ.

В подавляющем большинстве случаев указанные побочные реакции исчезают после уменьшения дозы или отмены препарата.

Взаимодействия 

При использовании ИАПФ в составе комбинированной терапии следует учитывать возможный эффект взаимодействия с другими лекарственными средствами, который может быть различным. ИАПФ хорошо сочетаются с большинством препаратов, используемых в кардиологической клинике: антагонистами кальция, β-адреноблокаторами, тиазидными и петлевыми диуретиками. Комбинация ИАПФ с тиазидными и петлевыми диуретиками сопровождается усилением гипотензивного эффекта и уменьшением риска развития гипокалиемии. Напротив, сочетанный прием АПФ с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия сопряжен с увеличением риска развития гиперкалиемии. 

НПВС ослабляют гипотензивный эффект ИАПФ, нарушая синтез простагландинов Е2 и J2. В условиях снижения активности РААС антигипертензивный эффект иАПФ ослабевает. Анализ результатов НОРЕ показал, что добавление ацетилсалициловой кислоты к рамиприлу сопровождается меньшим снижением сердечно-сосудистой летальности, чем лечение только ИАПФ.

ИАПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, благодаря чему наблюдается усиление гипогликемического эффекта препаратов инсулина и производных сульфанилмочевины. Это следует принимать во внимание при лечении больных с сахарным диабетом.

Назначение ИАПФ больным, получающим терапию аллопуринолом, цитостатиками, иммунодепрессантами, может повысить риск развития лейкопении в связи с усугублением миелотоксического влияния.

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.