11

Лекция № 4

ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ ПРИЗНАКОВ.

план

1. Наследование признаков при моногибридном, дигибридном и полигибридном скрещивании.

2. Взаимодействие между генами.

3. Пенетрантность и экспрессивность генов.

4. Хромосомная теория наследственности. Хромосомные карты человека.

Тайна передачи признаков по наследству всегда привлекала людей. В I веке до н. э. древнеримский философ Лукреций заметил, что дети иногда походят на своих дедушек или прадедушек. Столетием спустя Плиний Старший писал: «Часто бывает так, что у здоровых родителей рождаются дети-калеки, а у родителей-калек — здоровые дети или дети с тем же уродством, в зависимости от случая». Еще первые земледельцы поняли, что некоторые признаки зерновых, например пшеницы, или домашних животных, например овец, передаются по наследству, поэтому путем отбора можно создавать новые сорта растений и новые породы животных. И сейчас мы порой восхищенно восклицаем: «У него улыбка матери!» или «У нее характер отца!», особенно когда хотим сказать, что эти черты достались детям по наследству от родителей.

Несмотря на то что о наследственности люди знали давно, природа этого механизма оставалась для них скрытой. Невозможно было дать понятное объяснение наследственности или определить законы передачи тех или иных признаков.

Самое первое и простое, приходящее на ум, — предположение, что признаки родителей в равной степени «перемешиваются» в детях, потому дети должны представлять собой нечто среднее. Это все равно, что взять банки с красной и белой красками, перемешать их и получить розовый цвет.

Отсюда может возникнуть предположение, что не только простые признаки (цвет волос и глаз или форма носа), но и сложные, вроде манеры поведения или черт характера, будут отражать нечто среднее между признаками родителей. Однако при дальнейшем смешении красок никогда не получится чистый цвет; из розовой краски нельзя получить чисто белую или чисто красную.

Уже древние римляне около 2 тысяч лет назад понимали, что наследственные признаки передаются каким-то другим способом.

Кроме того, на такие сложные признаки, как характер или умственные способности, огромное влияние оказывает внешняя среда, в частности воспитание.

Очевидно, что все первые научные гипотезы о наследственности оставались умозрительными догадками.

И только в середине XIX века эксперименты Грегора Менделя предоставили материал, позволивший впервые подойти к правильному пониманию механизма наследственности.

Прежде, чем перейти к рассмотрению законов Менделя вспомним основные понятия, которые используются в генетике

Признак – внешнее проявление действия гена – как результат функционирования соответствующего белка. Признаками могут быть – рост, цвет глаз и кожи, длина пальцев и т.д. окончательное формирование признака зависит также и от других генов и от факторов внешней среды.

Гены, отвечающие за различные проявления одного и того же признака (например длины пальцев – длинные или короткие) и расположенные в одинаковых местах (локусах) гомологичных хромосом, называются аллельными. В любом диплоидном организме за признак отвечают 2 аллельных гена. Из этой пары 1- от отца, 2-й – от матери, за исключением генов половых хромосом, которые у мужчин в норме непарные.

Если оба аллельных гена одинаковы по функции (одно и то же проявление признака) – гомозиготные (АА) или (аа)

Если действие обоих аллелей различается (норма – патология, длинные -короткие, гладкие – всклоченные) – то гетерозиготные (Аа)

В норме у мужчин в половых хромосомах характерна для генов гемизиготность

Хотя аллели и находятся на не связанных друг с другом гомологичных хромосомах, для формирования признака важно влияние продуктов деятельности обоих генов. Если функция одного из аллельных генов не зависит от другого из этой пары, и он приводит к появлению признака – то его называют – доминантным (подавляющий) (А/) – белый локон, короткие пальцы, курчавые волосы, Габсбургская губа и т.д.)

Ген, действие которого проявляется в отсутствии доминантного аллеля только в гомозиготном состоянии – рецессивный (а) – альбинизм, 1 группа крови, неспособность сложить язык трубочкой.

В герерозиготном состоянии рецессивные гены могут передаваться последующим поколениям почти никак себя не проявляя.

Проводя опыты, назовем скрещивание 2-х организмов гибридизацией, а потомков этого скрещивания – гибридами. Если особи различаются по 1 признаку – моногибридное скрещивание

По 2 – дигибридное

По 3 – тригибридное

Согласно общепринятым обозначениям

родительских особей назовем Р (родитель)

G- гаметы (половые клетки)

F1 – гибриды /дети первого поколения

F2 – второго; ♀- жен, ♂-муж, х -скрещивание

Первый закон Менделя – при скрещивании 2-х особей, гомозиготных по альтернативным аллелям одного гена, все гибриды первого поколения - единообразны, являются герерозиготами и проявляя доминантный признак.

Второй закон – независимого расщепления

При скрещивании гетерозигот первого поколения аллельные гены распределяются в гаметах независимо друг от друга и дают в потомстве соотношение 1АА:2Аа:1аа. Исследование внешних особенностей таких гибридов обнаруживает, что частота носителей доминантного признака по отношению к особям, проявляющим рецессивный аллель – составляет 3:1

Третий закон – независимого комбинирования

При скрещивании особей, различающихся по 2 или более парам аллелей, все гены распределяются в потомстве независимо друг от друга. (как в теории вероятности – необходимо большое кол-во экспериментов)

• Оказалось, что 1 ген может влиять на формирование нескольких признаков – плейотропия – При: синдром Марфана – поражение ССС, скелета и глаз) и др.

• Также установлено, что гены не существуют независимо, а оказывают определенное влияние друг на друга (кроме доминирования - кодоминирование и неполное доминирование)

• Неаллельные гены, расположенные в разных локусах хромосом, также могут взаимодействовать между собой – комплементарность – при этом сочетание 2-х пар неаллельных генов в одном организме вызывает формирование нового признака.

• Другой тип – Эпистаз – подавляет действие другой.

• Формирование 1 признака может зависеть от действия нескольких пар неалльных генов – полигенное наследование – так наследуется цвет кожи. У представителей негроидной расы – доминантные аллели, европеоидной рецессивные.

Типы наследования менделирующих признаков у человека

Признаки, наследование которых соответствует законам Менделя – определяются действие 1 гена. В 11 издании генетического каталога содержалась информация и 6678 моногенных признаках человека.

Типы НАСЛЕДОВАНИЯ:

АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЙ –

1. Ген расположен на аутосоме, поэтому и М и Ж могут иметь данный признак с одинаковой вероятностью

2. Признак является доминантным, следовательно проявляется как в гомозиготном так и в гетерозиготном состоянии. – наследование по-вертикали . Гомозиготы по А-Д заболеваниям встречаются редко, имеют тяжелые нарушения и высокий риск летальности. Отсутствие у них нормального гена приводит к 100% вероятности патологического изменения соответствующего белка. В то же время, 50% нормального белка у гетерозиготных носителей могут частично обеспечить необходимую функцию. Обычно пат. состояния гетерозигот не наносят серьезного ущерба здоровью и не ограничивают способность к рождению детей.

3. Риск для потомства больного человека – 50% . задача:

Брак между гетерозиготным носителем и здоровым человеком при А-ДТН

Р: Аа х аа

G: А а а

F1:

Гаметы	А	а
а	А а	аа
а	А а	аа

50% - больны 50%-здоровы

Здоровые члены семьи обычно имеют здоровых детей

5. Редко встречаются браки 2-х гетерозиготных носителей аномального А-Д гена. Вероятность рождения больного ребенка у них – 75%

Р: Аа х Аа

G: А а А а

F1:

Гаметы	А	а
А	А А	Аа
а	А а	Аа – 25%- здоровы

6. Неполная пенетрантность (вероятность проявления имеющегося в организме гена во внешний признак) – выражается в % . Однако для большинства А-Д заболеваний характерна неполная пенетрантность – менее 100%. В случает неполной пенетрантности здоровые люди, родители которых страдали А-Д заболеванием могут иметь больных детей.

7. Варьирующая экспрессивность (Э- количественная величина степени выраженности признака, а в случае заболевания – степень его тяжести). Очень различна у пациентов при А-Д болезнях, даже если они близкие родственники. Так, человек с легким течением пат. процесса может иметь тяжело больного ребенка.

8. Вариабельный возраст начала заболевания. Многие А-Д болезни возникают не с момента рождения, а спустя годы. Возраст начала заболевания очень различается не только у пациентов из разных семей, но и у ближайших родственников.

АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ тип наследования

1. Ген расположен на аутосоме – следовательно, Ж и М могут иметь данный признак с равной вероятностью

2. Действие А-Р гена реализуется во внешнем признаке, только если он находится в гомозиготном состоянии (аа) . Дебют таких заболеваний в раннем возрасте, тяжелое течение, высокая летальность. В основном это болезни детей раннего возраста и такие пациенты редко могут иметь потомство. Только тщательное специальное обследование может обнаружить у таких людей некоторые пат. особенности

3. Рождение ребенка с А-Р заболеванием происходит от здоровых родителей, если они оба гетерозиготные носители аномального гена. Такие нарушения фиксируются у детей в одной семье. Риск рождения больного ребенка в таком браке – 25%, а здорового – 75%.

Р: Аа х Аа

G: А а А а

F1:

Гаметы	А	а
А	А а	Аа
а	А а	аа-25%- больной

75%- здоровый

4. Дети с А-Р заболеваниями чаще регистрируются в семьях, где родители состоят в близкородственном браке, т.к. у них значительно выше вероятность совпадения наследственной информации, в т.ч. и аномальных генов.

5. В браке пациента с А-Р заболеванием + здоровый не родственник, все дети обычно здоровы. Обычно он будет гомозиготен по альтернативному доминантному нормальному аллелю. Все потомки такого брака окажутся здоровыми гетерозиготными носителями аномального гена

Р: аа х АА

G: а А

F1: Аа

Также, если родитель больного с А-Р заболевание вступит в новый брак с не родственником, все дети будут здоровы, но половина из них будут гетерозиготными носителями

Р: Аа х АА

G: А а А

F1: Аа-50% и АА-50%

Т.О. – А-Р ген может передаваться во многих поколениях не проявляясь во внешнем признаке. Каждый человек является носителем 3-5 А-Р генов тяжелых наследственных заболеваний, не подозревая этого. Часто только рождение больного ребенка показывает, какое заболевание скрыто в генах родителей.

6. Крайне редко встречаются браки 2-х гомозиготных по одному А-Р аллелю. В такой семье будут рождаться только пораженные дети.

аа х аа = 100%

7. Иногда возможны браки между гомозиготными и гетерозиготными носителями одного аномального гена – чаще при кровнородственных браках. Вероятность рождения больного ребенка – 50%, как и при А-Д заболеваниях. Поэтому такие случаи наз-ся - псевдодоминированием

Р: аа х Аа

G: а Аа

F1: Аа- 50% аа-50%

8. Клинические проявления А-Р заболеваний как правило однородны у братьев и сестер . Однако степень выраженности пат. состояний сильно варьирует у пациентов из разных семей. Пенетранстность - вероятность проявления имеющегося в организме гена во внешний признак – А-Р заболеваний практически всегда 100%.

Сцепленный с полом тип наследования

Гены признаков, характеризующихся сцепленным с полом наследованием, располагаются на половых хромосомах.

Y-хромосома содержит 19 генов – большинство отвечает за формирование мужских половых органов. Эти признаки передаются только сыновьям, но не дочерям!

Х-хромосома – более 400 генов – отвечающих за различные признаки организма. Поэтому, для медицинской генетики значение имеет наследование сцепленное с Х–хромосомой, которое различается в зависимости от доминантности или рецессивности анализируемого гена.

Х-сцепленный рецессивный тип наследования

1. Патологический ген расположен в Х-хромосоме. В такой ситуации больными в основном являются только мужчины, т.к. они имеют только 1 Х-хромосому и оказываются гемизиготными по аномальному признаку. Ж обычно здоровы. Лишь при тщательном исследовании у них можно выявить минимальное пат. Изменение. Т.О. – болеют мужчины, передается по материнской линии (носители)

2. Если Ж, являющаяся гетерозиготным (Хх^*) носителем аномального гена вступит в брак со здоровым мужчиной, то половина сыновей – больны (Х^*Y) , а половина дочерей – тоже окажутся гетерозиготами(ХХ^*)

Х* – Х-хромосома с аномальным рецессивным геном

Х- Х-хромосома с нормальным геном

Р: ХХ х ХУ

G Х Х* Х У

F1:

Гаметы	Х	х*
Х	ХХ	Хх* - здорова -носитель
У	ХУ-здоров	х*У –болен

3. У больного мужчина и женщины, не имеющей аномального гена, все дети будут здоровы, но дочери – носители, т.к. от своего отца они обязательно унаследуют Х* хромосому. Сыновья же его, наследуя только У -хромосому не будут иметь данного заболевания.

Х* – Х-хромосома с аномальным рецессивным геном

Х- Х-хромосома с нормальным геном

Р: ХХ х ХУ

G Х Х* Х У

F1:

Гаметы	Х	Х
Х*	ХХ*-носитель	ХХ* - здорова -носитель
У	ХУ-здоров	ХУ –здоров

4. Рождение больной девочки возможно с случае заболевания отца и гетерозиготного носительства аномального гена у матери. Встречается крайне редко такой брак (близкородственный). Дети не зависимо от пола – половина таких детей больны.

Х* – Х-хромосома с аномальным рецессивным геном

Х- Х-хромосома с нормальным геном

Р: ХХ* х Х*У

G Х Х* и Х* У

F1:

Гаметы	Х	Х*
Х*	Хх*	Х*Х* - больна
У	ХУ-здоров	Х*У –болен

50% 50%

Девочки в такой семье больны из-за гомозиготности по аномальному признаку, либо здоровы – но носители гетерозиготные. Вероятность заболевания для братьев – тоже 50%.

Сцепленный с Х-хромосомой ДОМИНАНТНЫЙ тип наследования регистрируется только при некоторых заболеваниях

1. В этом случае аномальный ген расположен в Х-хромосоме, но является доминантным (Х*х). следовательно проявляется не только у гемизиготных мужчин, но и передается из поколения в поколение

2. Единственное отличие от А-Д тип выявляется при анализе потомства больного отца. В таких семьях все дочери имеют заболевание, т.к. получат обязательно от отца Х* хромосому содержащую аномальный ген. Все сыновья будут здоровы, поскольку унаследуют от отца только У-хромосому.

Х* - хромосома с аномальным геном

Х – хромосома с нормальным геном

Р: ХХ х Х*У

G: Х Х Х*У

F1:

Гаметы	Х	Х
Х*	Х*Х- больна	Х*Х - больна
У	ХУ-здоров	ХУ –здоров

3. Если в семье больна мать, то заболевание обнаруживается у 50% детей независимо от пола

Р: Х*Х х ХУ

G: Х* Х Х У

F1:

Гаметы	Х*	Х
Х	Х*Х- больна	ХХ -
У	Х*У-болен	ХУ –здоров

50% 50%

В результате в семьях, в которых наследуется Х- сцепленное доминантное наследование, больных женщин оказывается в 2 раза больше, чем б-х мужчин.

4. При пат. Состояниях связанных с Х- сцепленным доминантным типом наследования, мужчины часто имеют тяжелое нарушение здоровья, т.к. у них нет компенсирующего влияния нормального аллеля . может приводить к в/у гибели плода. В таких семьях заболевание обнаруживается только у женщин, но регистрируются повторные случаи спонтанных абортов и мертоворождений.