4.2. Тезаурисмозы липидов

Среди наследственных болезней накопления (тезаурисмозов) особая роль принадлежит нарушениям катаболизма сфинголипидов, входящих в состав плазмолемм клеток головного мозга и большинства остальных тканей (гл.7). В основе подобных соединений лежит аминоспирт – сфингозин, к гидроксильным и аминогруппам которого присоединены другие компоненты (ВЖК, моносахариды и их модификации, фосфаты).

К производным сфингозина относят церамиды, ганглиозиды, цереброзиды, сфингомиелины и другие. Особенности структур, локализации отдельных сфинголипидов в мембранах, уровень соответствующего ферментного блока определяют разнообразие нозологических форм тезаурисмозов.

4.2.1. Сфинголипидозы

Сфинголипидозы с поражением ЦНС можно разделить на две группы:

1. с преимущественным нарушением метаболизма миелина, содержащегося в белом веществе;

2. с повреждением, в основном, обмена цереброзидов серого вещества.

Маркерным признаком сфинголипидозов следует считать неврологическую симптоматику: прогрессирующее слабоумие, вегетативные расстройства, поражение опорно-двигательного аппарата, кожи, сетчатки глаз. Продолжительность жизни больных резко снижена. Большинство тезаурисмозов могут иметь несколько вариантов, отличающихся по времени начала, клиническим проявлениям, тяжести течения. Фенотипическое разнообразие связывают с уровнем остаточной активности энзима, специфичностью его субстрата, распределением в тканях (табл.5).

Все ганглиозидозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу, встречаются крайне редко. Их принято обозначать буквами латинского алфавита, где G – ганглиозид, m, d, t – количество остатков сиаловой кислоты (моно-, ди-, три-). Цифры в формуле означают число молекул гексозы: 1- тетра-, 2 – три -, 3 – дигексоза.

Ганглиозидоз Gm(1)2 (syndrome Derry) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Причина – дефицит В и С изоферментов β-галактозидазы с последующим накоплением Gm1 в головном мозге, что провоцирует глубокое слабоумие, слепоту, атаксию; обнаруживается аккумуляция данного ганглиозида и в других внутренних органах, причём одновременно растёт количество кератансульфата. Прогноз неблагоприятен. Летальный исход в 1-10 лет. Лечение из-за редкой встречаемости не разработано (табл. 5).

Gm2 – ганглиозидозы включают по меньшей мере 7 форм в зависимости от мутаций в различных локусах генов, регулирующих активность гексозаминидаз A или B. Наиболее часто регистрируются у евреев-ашкенази.

Продуктами накопления при этих недугах являются ганглиозиды Gm2, нейтральные гликосфинголипиды, глобазиды и олигосахариды, содержащие N-ацетилгалактозамин. Особенно токсичен при болезнях Занд-Хоффа и Тея-Сакса лизоганглиозид, который вероятно служит ингибитором протеинкиназы С, обеспечивающей с помощью фосфорилирования белков взаимосвязь между нейронами.

Тип I (болезнь Тея – Сакса, morbus Tay – Sachs) (табл.5) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, обычно заканчивающееся смертью в 2 – 3 года вследствие отёка головного мозга. Основные клинические признаки: мышечная гипотония, апатия, гиперакузия, задержка психомоторного развития, судороги, параличи, деменция, слепота, глухота. Характерны «кукольное лицо», макроцефалия, кахексия. В нервной ткани накапливается ганглиозид.

Тип II (болезнь Занд-Хоффа, morbus Zand-Hoff) обусловлен полным блоком гексозаминидаз A и B (табл. 5). По клинике и тяжести течения сходен с болезнью Тея – Сакса, кроме того регистрируется увеличение почек, печени, селезёнки. Мозговая ткань страдает от избытка того же ганглиозида. Смерть в том же возрасте.

Церамидный липидоз (липогрануломатоз, болезнь Фарбера, morbus Farber) (табл.5) – очень редкое заболевание с накоплением 2-х типов сфинголипидов: ганглиозида Gm3 и церамида вследствие блокады лизосомального фермента церамидазы. Наследование по аутосомно-рецессивному типу.

Течение неуклонно прогрессирующее, с пиками летальности на 2 – 4-м или 6 – 12-м годах жизни. Клинические проявления включают врождённую хриплость голоса, затруднение глотания, задержку психофизического развития, появление сгибательных контрактур, приступы судорог, высыпание множества подкожных узлов, гепатоспленомегалию, лимфоаденопатию, поражение сердца и лёгких.

В целях диагностики используют биоптаты тканей (печени, миокарда, селезёнки, лёгких), где обнаруживают избыток церамида и ганглиозида Gm₃. Терапия не разработана. Другие варианты ганглиозидозов встречаются крайне редко. Эффективных способов лечения не разработано.

Сфингомиелиноз (болезнь Ниманна – Пика, morbus Niemann – Pick) (табл.5) включает группу заболеваний, сопровождающихся накоплением сфингомиелина и продуктов его неполного распада в печени, селезёнке, лимфоузлах, головном мозге. Выделяют 4 типа данной патологии, причём для I и II характерно подавление активности сфингомиелиназы (фосфолипазы М), а в других - это явление не регистрируется.

Тип I - инфантильная форма, составляет 80% всех случаев, встречается преимущественно в еврейских семьях. Начинается в раннем возрасте с симптомов поражения ЖКТ (срыгивание, рвота), к 6 месяцам выявляются гепато-, спленомегалия, кожа принимает характерную буровато-тёмную окраску, прогрессирует слабоумие, утрачивается моторика, развиваются пневмонии, которые в основном и являются причиной смерти.

Типы III и IV клинически сходны, первые симптомы обнаруживаются на 1 – 6 году жизни, летальный исход наступает в подростковом возрасте.

Диагноз подтверждается обнаружением клеток Ниммана-Пика (крупных округлых бледных клеток с небольшим ядром) в пунктатах печени, селезёнки, костного мозга, лимфоузлов. Попытки лечения неэффективны, даже спленэктомия, пересадка костного мозга.

Глюкозилцерамидный липидоз (болезнь Гоше, morbus Gausher) (табл. 5) (редкое наследственное заболевание, описано в 1882 году Филиппом Гоше) характеризуется нарушением обмена и накоплением в тканях глюкозилцерамида (глюкоцереброзида), что обусловлено снижением или отсутствием активности лизосомной глюкозилцерамид - β –D – глюкозидазы (глюкоцереброзидазы). Наследование по аутосомно-рецессивному типу. По течению выделяют три формы.

Таблица 5