6.2.3. Обмен липидов

Липиды — это соединения, отличитель­ными особенностями которых являются наличие в их молекуле остатков жирных кислот и слабая растворимость в воде. Жирные кислоты содержат длинную неразветвленную цепь углеродных атомов (обычно 16, 18 или 20) и различное число двойных связей (от 0 до 4), а на одном из концов углеродного скелета — карбо­ксильную группу. Соответствующая фор­мула наиболее распространенной насы­щенной жирной кислоты — пальмитино­вой — составляет 16:0; ненасыщенной кислоты с одной двойной связью — олеи­новой — 18 : 1; полиненасыщенных жир­ных кислот 18 : 2 (линолевая), 18 : 3 (ли-ноленовая), 20 : 4 (арахидоновая). При этом организм человека способен синте­зировать насыщенные и мононенасыщен­ные жирные кислоты. Полиненасыщенные жирные кислоты являются незаменимы­ми: они должны поступать с пищей. Зна­чение полиненасыщенных жирных кислот обусловлено их ролью в организме. Во-пер­вых, они являются предшественниками простагландинов, выполняющих различные регуляторные функции. Во-вторых, они поддерживают жидкое состояние липидов клеточных мембран. В-третьих, полинена­сыщенные жирные кислоты предотвраща­ют отложение холестерина и других липи­дов в стенках кровеносных сосудов.

Молекулы жирной кислоты содержат большое количество звеньев ((СН₂)„), этим объясняется то, что жирные кислоты являются наиболее эффективным энерге­тическим субстратом организма. Энергия, запасаемая в ходе биологических окисли­тельных процессов, в основном связана с переносом электронов от атомов водоро­да по дыхательной цепи и фосфорилиро-ванием АДФ до АТФ. Поскольку жир­ные кислоты построены преимущественно из углерода и водорода, их окисление со­провождается большим выходом энергии, чем, например, углеводов: в состав послед­них входят и атомы кислорода. Так, при окислении 1 г жиров образуется 9 ккал (37,67 кДж) энергии, 1 г углеводов или белков — по 4 ккал (16,74 кДж). Более половины основной энергетической потреб­ности многих тканей удовлетворяется за счет жиров, особенно в период голодания.

Жирные кислоты редко встречаются в свободном виде. Обычно они входят в состав различных соединений — ацилгли-церидов, фосфоглицеридов, стероидов, жирорастворимых витаминов A, D, Е и К. Среди них особое место занимают три-ацилглицериды. В молекуле глицерина содержатся три гидроксильные группы, которые могут быть этерифицированы жирными кислотами с образованием со­ответственно моно-, ди- или триацилгли-церидов. Триацилглицериды обычно на­зывают жирами. Их содержание в соста­ве липидов, поступающих с пищей, у чело­века достигает более 90 %.

Процесс метаболизма липидов пищи в просвете и стенке пищеварительного ка­нала состоит из нескольких основных эта­пов: 1. Секреция поджелудочной железой гидролитических ферментов, содержащих липазы и буферные системы, разрываю­щие в жирах сложноэфирные связи. 2. По­ступление в просвет ПК в составе желчи желчных кислот, эмульгирующих жиры и продукты их распада. 3. Гидролиз липи­дов под влиянием секрета поджелудочной железы и желчи до моноглицеридов и сво­бодных жирных кислот. Моноглицериды располагаются между молекулами солей желчных кислот, образуя смешанные ми­целлы. 4. Захват слизистой кишок мицелл с последующим превращением в стенке кишок. При этом жирные кислоты и мо­ноглицериды вступают друг с

другом

в энергозависимые реакции реэтерификации с образованием триацилглицеридов, ха­рактерных именно для данного организ­ма. 5. Транспорт липидов к печени как по системе воротной вены, так и по системе печеночной артерии.

По системе воротной вены в печень по­ступает лишь незначительная часть липи­дов. К ним относятся соли желчных кис­лот и жирные кислоты с короткой цепью. Последние переносятся к печени в виде комплексов с альбумином плазмы. Дости­гая печени, они подвергаются катаболиз­му в ходе реакций окисления и не играют большой роли в обмене веществ, за исклю­чением детей, в питании которых преобла­дают жиры молока. Соли желчных кислот, наоборот, захватываются печенью для дальнейшего использования. Они посту­пают в общий пул из нескольких граммов желчных кислот во внутриклеточном про­странстве, в желчных протоках и в концен-

трированном виде — в желчном пузыре. Таким образом, совершается энтеросистем-ная рециркуляция желчных кислот. При этом лишь незначительная часть желчных кислот экскретируется с калом.

Основная часть липидов транспортиру­ется к печени по системе печеночной ар­терии. Ресинтезированный триацилглице-рид и холестерин поступают из кишок в лимфатические сосуды, затем через груд­ной лимфатический проток попадают в кровь. Липиды к печени переносятся пре­имущественно в виде хиломикронов, хотя пул транспортных форм липидов разно­образен. После приема жирной пищи в крови содержится большое количество хи­ломикронов, вследствие чего плазма мут­неет и делается похожей на молоко. Это вызывает появление в крови так называе­мого просветляющего фактора. В его состав входит липаза липопротеидов, рас­щепляющая триглицериды хиломикронов и липопротеидов. Расщепляющий фактор образуется под влиянием гепарина, содер­жащегося в печени, легких, мышцах и дру­гих органах. На этом основаны рекомен­дации добавлять небольшие дозы гепари­на в растворы жировых эмульсий при про­ведении парентерального питания.

Еще одним источником липидов, посту­пающих в печень, являются свободные жирные кислоты, освобождаемые из жи­ровой ткани и поступающие к печени с кровью в виде комплексов с альбумином. Хотя в самой печени запасы жиров незна­чительны (они составляют менее 1 % общей массы органа), она занимает ключевую по­зицию в процессах мобилизации, перера­ботки и биосинтеза жиров.

Окисление жирных кислот в печени осуществляется в митохондриях. Процес­сы связаны с заключительными реакциями катаболизма в системе переноса элек­тронов и цикла лимонной кислоты. При этом окисление жирных кислот состоит из трех основных этапов (рис. 6.3). 1. Ак­тивация жирных кислот путем энергоза­висимой реакции образования тиоэфиров ацил-КоА. 2. р-Окисление — замкнутый цикл реакций последовательного отщеп­ления атомов водорода от алкильной цепи и двухуглеродных остатков в виде моле­кул ацетил-КоА. 3. Окисление в цикле лимонной кислоты образующихся молекул ацетил-КоА до СО₂ и дополнительного количества водорода, используемого затем при окислительном фосфорилировании.

Печень играет также ключевую роль в процессах липогенеза — в синтезе жир­ных кислот в организме. За исключением полиненасыщенных, все другие жирные кислоты, необходимые либо как структур­ные липиды для построения мембран, либо для создания тканевых депо, синтезирует­ся в организме человека. Любое вещество, конечным продуктом обмена которого яв­ляется ацетил-КоА, может быть использо­вано в липогенезе. Но наиболее значимым предшественником являются углеводы (см. «Обмен углеводов»). Во всех случаях, когда потребление углеводов превышает энергетические потребности организма, их избыток превращается в жиры.

Печень также принимает активное учас­тие в обмене холестерина в организме че­ловека. В отличие от триацилглицеридов, играющих роль энергетического резерва, холестерин является компонентом клеточ­ных мембран, предшественником солей желчных кислот, стероидных гормонов, ви­тамина D, а при патологии — узловым па­тогенетическим звеном развития атеро­склероза. Часть холестерина поступает в организм с пищей. Небольшое количество

вещества образуют мицеллы с солями желчных кислот и за счет этого проника­ют в клетки слизистой кишок, в составе хиломикронов попадают в системный кро­воток. При этом количество всасывающе­гося в кишках холестерина ограничено до 0,5 г/сут. Холестерин хиломикронов за­держивается в печени, где подвергается ме­таболизму с образованием производных холестерина в мембранах печеночных кле­ток и желчных кислот. При этом синтез желчных кислот является важным меха­низмом элиминации холестерина из орга­низма. Это обусловлено тем, что образо­вание желчных кислот регулируется по принципу обратной связи. При уменьше­нии количества желчных кислот, всасыва­ющихся в просвете кишок в процессах эн-теросистемной рециркуляции, например, за счет их связи в просвете кишки, в печени увеличивается синтез желчных кислот. За счет этого возможно уменьшение концен­трации холестерина в кровотоке. Кроме поступления холестерина с пищей клетки печени и слизистой оболочки кишки мо­гут синтезировать его из ацетил-КоА. Вы­ведение холестерина в составе желчных кислот может вести к его патологическому накоплению в желчных протоках в соста­ве желчных камней.

Печень является местом синтеза кетоно­вых тел (ацетоуксусная кислота, р-оксимас-ляная кислота и ацетон). В норме их содержание в плазме не превышает 10 мг/л, но значительно возрастает при декомпен­сации сахарного диабета. При этом про­исходят противоположные описанным при характеристике обмена углеводов процес­сы превращения триглицеридов жировой клетчатки (рис. 6.4). В условиях голода­ния, когда экзогенная глюкоза отсутству­ет, эндогенные триглицериды жировой клетчатки претерпевают обратное превра­щение путем липолиза в свободные жир­ные кислоты и глицерин. Эти соединения транспортируются в печень, где глицерин включается в реакции глюконеогенеза. Синтезируемая при этом глюкоза может поступать в кровоток в то время, когда кон­центрация глюкозы в плазме имела бы тен­денцию к снижению, если бы процесс глю­конеогенеза не функционировал. Кроме того, свободные жирные кислоты, посту­пающие из жировой ткани, могут исполь­зоваться большинством органов и тканей (за исключением головного мозга) как ис­точник энергии. При превращении свобод­ных жирных кислот в печени образуется ацетил-КоА. Путем ферментативного пре­вращения двух молей ацетил-КоА в печени образуется ацетоуксусная кислота, которая в дальнейшем может

быть восстановлена до р-оксимасляной кислоты или декарбо-ксилирована с образованием ацетона.

Таким образом, взаимосвязь биохими­ческих процессов в печени и жировой тка­ни способствует поддержанию нормальной концентрации глюкозы в крови при голо­дании. Благодаря этому, а также за счет поступления и утилизации свободных жирных кислот обеспечивается энерго­снабжение органов и тканей в случае от­сутствия поступления экзогенной глюко­зы. Биохимическим эквивалентом голода­ния может быть накопление в кровотоке кетоновых тел. При декомпенсации сахар­ного диабета повышение их концентрации обусловлено не только относительным или абсолютным недостатком инсулина и энер­гетическим голоданием органов и тканей, поскольку степень накопления кетоновых тел в данном случае зачастую гораздо больше, чем при отсутствии поступления пищи в связи с голоданием или наруше­нием функции пищеварительного канала,

но и накоплением контринсулярных гор­монов стресса чаще всего вследствие раз­вития сопутствующего заболевания (преж­де всего, воспалительных процессов, тром-боэмболических осложнений, инфаркта миокарда). Одним из таких контринсуляр­ных гормонов является глюкагон (рис. 6.5). Кетоновые тела образуются в митохонд­риях печени. При этом количество соеди­нений жирных кислот, поступающих в ми­тохондрии печени, зависит от активности фермента карнитин-пальмитоилтрансфе-разы, локализованного на внешней сторо­не мембраны митохондрии. Обычно актив­ность этого фермента снижена за счет по­вышенной концентрации в цитоплазме со­единения малонил-КоА, являющегося пер­вым промежуточным продуктом синтеза жирных кислот, уровень которого регули­руется циркулирующим в крови глюкаго-ном. При накоплении последнего происхо­дит нарушение образования малонил-КоА как вследствие блокирования гликолиза, так и из-за снижения активности малонил-КоА карбоксилазы. В результате увели­чивается активность фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы. Следствием этих процесов является поступление в митохон­дрии большого количества жирных кис­лот с последующим усилением активно­сти кетогенеза. При этом в основном об­разуются ацетоуксусная кислота и р-гид-роксибутират.

Печень также принимает активное учас­тие в биосинтезе фосфолипидов и липо-протеидов.

В норме печень содержит небольшие запасы жиров. В отдельных случаях возможно патологическое отложение жиров в органе. Это может быть обусловлено или нарушением их метаболизма при нормаль­ном поступлении жиров в печень, или из­быточным поступлением жиров на фоне нормальных процессов метаболизма в пе­ченочной клетке. Типичными, причинами жировой инфильтрации печени являются: 1. Воздействие на печень токсикантов, в частности этанола, хлороформа, четырех-хлористого углерода. 2. Инфекционное поражение печени. 3. Поражение печени злокачественным процессом. 4. Избыточ­ное поступление жиров в печень из тка­невых депо при голодании, сахарном диа­бете. 5. Избыточное поступление углево­дов в организм при парентеральном пита­нии. 6. Пища, содержащая недостаточное количество белка.

6.2.4. Билирубин и его циркуляция

80 % всей массы билирубина образуется в результате разрушения эритроцитов в системе мононуклеарных фагоцитов, пре­имущественно селезенки. Высвобождаемый гемоглобин расщепляется до глобина, по­ступающего в общий фонд белков, и гема, превращающегося в билирубин после по­тери железа, которое затем используется повторно. К числу других источников били­рубина относятся: распад незрелых эритро­цитов в тканях костного мозга, а также близких к гемоглобину по составу и свойст­вам миоглобина и цитохромов.

Образовавшийся в результате распада эритроцитов билирубин называют свобод­ным неконъюгированным билирубином (это билирубин, которому еще не придана водорастворимость в результате конъюга­ции с глюкуронатом в печени). Он связы­вается с альбумином плазмы. Вследствие этого билирубин не может проникать ни через почечные клубочки в мочу, ни через биомембраны мозга. Но при низком содер­жании альбумина в плазме, вытеснении из билирубина связи с альбумином (в том числе и под действием лекарственных со­единений), а также при нарушении (незре­лости — у новорожденных) механизмов конъюгации в печени в плазме увеличи­вается фракция свободного неконъюгированного билирубина, который растворим в липидах, проникает через гематоэнцефа-лический барьер и вызывает токсическое повреждение ткани мозга.

В печени происходит перенос билиру­бина от альбумина плазмы через свобод-нопроницаемую мембрану сосудистых си­нусов в гепатоциты. Этот процесс осущест­вляется с помощью транспортных белков. Перенос билирубина происходит быстро вследствие наличия в цитозоле связываю­щих белков, а также благодаря его быст­рому последующему метаболизму в гепа-тоците в реакции глюкуронидизации и вы­делению в желчь.

В гепатоците происходит активный транспорт поступившего билирубина в гладкий эндоплазматический ретикулум и конъюгация его с глюкуроновой кислотой в ходе процесса, катализируемого уридин-дифосфат-глюкуронилтрансферазой. При печеночно-клеточной желтухе активность этого фермента поддерживается на доста­точном уровне, а при холестазе — увели­чивается. Однако у новорожденных ак­тивность фермента снижена. Дефицит функции конъюгирующих ферментов яв­ляется основой таких семейных негемоли­тических гипербилирубинемий, как синд­ромы Жильбера и Криглера —Найяра. Билирубин-моноглюкуронид поступает к обращенной в сторону желчных каналь­цев поверхности гепатоцита, где после присоединения второго остатка глюкуро-ната образуется диглюкуронид билируби­на, который активно секретируется в желч­ные канальцы. Последующий транспорт зависит от нормального оттока желчи, а также от состояния транспортных белков. Экскреция билирубина в канальцы про­исходит с помощью семейства АТФ-зави-симых мультиспецифичных для органи­ческих анионов транспортных белков. Желчные кислоты переносятся в желчь также с помощью другого транспортного белка. Наличие разных механизмов тран­спорта билирубина и желчных кислот обус­лавливает клиническую картину синдрома Дубина —Джонсона, при котором наруша­ется экскреция конъюгированного били­рубина, но сохраняется нормальная экс­креция желчных кислот.

При поражениях печени и повышении давления в желчевыводящих путях наибо­лее высока вероятность нарушения имен­но процессов секреции билирубина в желч­ные протоки, требующих затраты энергии. Поэтому повышение концентрации конъю­гированного билирубина в плазме являет­ся наиболее ранним проявлением наруше­ния его экскреции. При печеночной жел­тухе, как правило, в плазме повышено со­держание обеих фракций билирубина, но преобладает конъюгированный, который растворим в воде, менее прочно, чем сво­бодный, связывается с белками и может экскретироваться с мочой.

Конъюгированный билирубин поступа­ет в кишки с желчью. Диглюкуронид би­лирубина водорастворим (полярная моле­кула), поэтому в тонкой кишке не всасы­вается. В толстой кишке конъюгирован­ный билирубин подвергается гидролизу р-глюкуронидазами бактерий до соедине­ний, обозначаемых собирательным терми­ном стеркобилиноген (или уробилиноген кала). При бактериальном холангите часть диглюкуронида билирубина гидролизуется уже в желчных путях с последующей пре­ципитацией билирубина. Этот процесс мо­жет играть важную роль в образовании билирубиновых желчных камней.

Небольшая часть стеркобилиногена вса­сывается, попадает в систему портального кровообращения и преимущественно вновь экскретируется с желчью; очень небольшая его фракция экскретируется с мочой в виде уробилиногена, который, в свою очередь, может быть окислен до уробилина. Уро­билин (оген) в отличие от билирубина ча­сто обнаруживается в моче здоровых лиц, особенно в тех случаях, когда экскретиру­ется концентрированная моча. У здорово­го человека экскреция уробилиногена с мочой настолько изменчива, что клиничес­ки значимо только обнаружение очень вы­сокой концентрации уробилиногена в моче во время острых приступов гемолиза.

Неабсорбированный стеркобилиноген окисляется до стеркобилина — пигмента, придающего калу коричневую окраску. Поэтому малоокрашенные фекалии рас­сматриваются как признак закупорки желч­ных протоков. Билирубин, уробилин и стер-кобилин (желчные пигменты) — окра­шены. Уробилиноген и стеркобилиноген — бесцветны.

Конъюгированный и неконъюгирован-ный билирубин иногда обозначают соот­ветственно терминами «прямой» и «непря­мой билирубин».

6.2.5. Влияние анестезии на метаболические функции печени

Стресс, оперативное вмешательство со­провождаются повышением концентрации гормонов стресса (катехоламины, глюка-гон, кортизол) и одновременным снижени­ем анаболических гормонов (инсулин, те­стостерон). В результате катаболизм до­минирует над анаболизмом. Это проявля­ется увеличением интенсивности распада белков, образования мочевины, снижени­ем синтеза белков, повышением концент­рации глюкозы. Последнее обусловлено активацией гликогенолиза и глюконеоге-неза. Энергетическую ценность образую­щейся в результате глюконеогенеза глю

■ козы иллюстрируют следующие реакции:

2 Лактат + 6 АТФ ► Глюкоза;

Глюкоза ► 2 Лактат + 2 АТФ.

Метаболизм жиров под влиянием опе­ративного вмешательства изменяется в меньшей степени. Степень этих отклоне­ний зависит от эффективности анестезии: при использовании регионарных методов анестезии, предотвращающих поступление ноцицептивной информации в централь-

■ ную нервную систему, она меньше.

[ Непосредственному влиянию средств для

■ наркоза на метаболизм в печени посвяще-

ны лишь единичные исследования. Так,

оказалось, что фторотан нарушает потреб-

ление кислорода в цикле синтеза мочеви-

- ны, глюконеогенез, усвоение лактата, содер- i жащегося в плазме. При использовании

- этого анестетика может повыситься концен-

■ трация молочной кислоты в крови. В экс- > периментальных исследованиях на куль-

- турах клеток также выявлено, что фторо-

■ тан и энфлуран могут угнетать синтез бел-

- ков в печеночной клетке.