3.2.4. Катехоламины

Действие катехоламинов на почку осу­ществляется через α--адренергические ре­цепторы и β₁- и β₂-адренорецепторы. Глав­ные, наиболее хорошо изученные эффек­ты заключаются в вазоконстрикции и стимуляции высвобождения ренина клет­ками юкстагломерулярного аппарата. Вазоконстрикция в почках обусловлена ак­тивацией α-адренорецепторов и ингибируется антагонистами этих рецепто­ров. Адреналин и норадреналин снижают эффективный почечный плазмоток. Дофа­мин в небольших дозах увеличивает внутрипочечный кровоток, в больших — угне­тает.

5.7. Выведение лекарственных средств почками

Почки ответственны за выделение не только естественных метаболитов, но и це­лого ряда лекарственных средств и продук­тов их распада. Большинство лекарствен­ных веществ, выделяемых почками, фильт­руются в клубочках и затем либо совсем не реабсорбируются, либо реабсорбируются частично. Ряд веществ активно секретиру-ется клетками проксимальных канальцев.

Клубочковой фильтрации подвергают­ся все вещества, имеющие молекулярную массу не более 5000. Степень клубочко­вой фильтрации зависит также от того, насколько препарат связан с сывороточ­ными протеинами. Более свободно про­никают через клубочковую мембрану пре­параты, находящиеся в плазме в свобод­ном состоянии.

Большинство лекарственных препара­тов являются слабыми электролитами и находятся в организме в неионизирован-ном состоянии. Эти жирорастворимые препараты метаболизируются до водораст­воримых дериватов, обладающих менее выраженной фармакологической активно­стью или вообще неактивных. Некоторые препараты частично растворяются в липи-дах и находятся в высокоионизированном состоянии при нормальных показателях рН. Они элиминируются главным обра­зом с мочой в неизмененном виде. Дли­тельность их действия в значительной сте­пени зависит от функции почек. К таким препаратам относятся четвертичные аммо­нийные основания, ганглиоблокаторы, не-деполяризующие мышечные релаксанты, многие антибиотики, производные бензо-диазепина, сердечные гликозиды и др.

Около 80 % профильтровавшейся в клу­бочках жидкости реабсорбируется в про­ксимальных канальцах, что приводит к уменьшению объема жидкости и к повы­шению концентрации молекул препарата почти в пять раз. Вследствие этого в лежа­щих ниже сегментах канальцев происхо­дит пассивная реабсорбция путем простой диффузии. Эпителий канальцев является для молекул лекарственных веществ ли-пидным барьером, способствующим быст­рой диффузии неионизированных жирорастворимых лекарств и препятствующим проникновению водорастворимых ионизи­рованных препаратов или их метаболи­тов. Жирорастворимыми являются лишь неионизированные формы и только они способны реабсорбироваться путем пассив­ной диффузии.

Увеличение диуреза может повысить почечную элиминацию препаратов, подвер­гающихся пассивной реабсорбции, посколь­ку возрастает объем мочи в просвете ка­нальца и соответственно уменьшается кон­центрационный градиент.

Некоторые лекарственные вещества и органические кислоты активно секретиру-ются специальными транспортными сис­темами проксимальных канальцев. Эти системы для некоторых веществ настоль­ко активны, что даже при низкой концен­трации препарата в крови, например, пара-аминогипуровой кислоты (ПАГ), происхо­дит полное очищение плазмы крови за один пассаж через почки. К веществам, выделяемым почками путем канальцевой секреции относятся: кислоты — ПАГ, са­лициловая, оксаловая, бутадион, индомета-цин, диодраст, антибиотики пенициллино-вой группы, сульфаниламиды, дихлотиа-зид, метотрексат, глюкурониды; осно­вания — холин, гистамин, гексаметоний, пентамин, новокаин, новокаинамид.

Многие анестезиологические препара­ты относятся к группе липофильных со­единений, распадающихся в организме до гидрофильных метаболитов и лишь час­тично выделяющихся почками в неизме­ненном виде. К ним относятся барбитура­ты короткого действия (тиопентал-натрий), производные бензодиазепина (диазепам, нитразепам, флюнитразепам), кетамин, дро-перидол, опиаты и местные анестетики. Лишь 2,5 % введенной дозы кетамина выделяется почками в неизмененном виде, 19 % экскретируется с мочой в виде неак­тивных метаболитов, остальная часть мета­болитов в конъюгированном виде выделя­ется печенью. Диазепам выделяется почка­ми в неизмененном виде в незначительном количестве (около 1 % введенной дозы), 30 % препарата экскретируется с мочой в

виде метаболитов, одним из которых яв­ляется фармакологический дериват окса-зепам, преимущественно выделяемый поч­ками, что при сниженной функции послед­них может привести к кумуляции окса-зепама при повторных введениях диазепама.

Дроперидол и фентанил также относят­ся к липофильным соединениям, которые вначале подвергаются биотрансформации, а затем выводятся почками из организма. 75 % метаболитов дроперидола выделяет­ся с мочой, 25 % — с желчью. Около 60 % фентанила выводится почками в виде ме­таболитов, 40 % — выделяется печенью.

Недеполяризующие мышечные релак­санты (павулон, ардуан) в связи с их гид-рофильностью, а следовательно — силь­ной ионизированностью, выделяются поч­ками преимущественно в неизмененном виде (80 %) и лишь незначительная часть (5 %) выводится печенью, 15 % введенной дозы выделяется почками в виде метабо­литов.

Многие антибиотики выделяются пре­имущественно почками, однако степень их экскреции различна. Препараты группы пенициллина экскретируются в количестве 60 — 85 % введенной дозы, причем 40 — 70 % — в активной форме, 30 —50 % — в неактивной. Большая часть препаратов выделяется путем активной канальцевой секреции. Натриевая соль ампициллина выделяется главным образом путем клу-бочковой фильтрации и активной каналь­цевой секреции. Период полу выведения препарата в норме составляет 0,4 — 0,5 ч.

Препараты группы аминогликозидов, в частности гентамицин, почти полностью выделяются почками, однако эти препара­ты не секретируются канальцами, а только фильтруются в клубочках. Период полу­выведения гентамицина составляет 2,5 ч.

Антибиотики цефалоспоринового ряда в разной степени связываются с протеи­нами плазмы крови и выделяются из орга­низма преимущественно через почки в неизмененном виде.

Цефуроксим (зинацеф) связывается с белками крови (от 35 % до 50 %) в зави­симости от способа введения. Препарат не метаболизируется и в неизмененном виде выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пе­риод полувыведения цефуроксима при внутривенном введении составляет 70 мин, 80 % введенной дозы выводится почками в течение первых шести часов. Он не об­ладает нефротоксическим действием, од­нако в сочетании с салуретиками (лазикс) или аминогликозидами ухудшает функ­цию почек. При снижении клиренса кре-атинина дозы препарата должны быть со­ответственно уменьшены.

Цефтриаксон (роцефин, лонгацеф) от­носится к цефалоспоринам третьего по­коления. Он активно связывается с бел­ками сыворотки крови, особенно с альбу­мином (от 80 до 95 % введенной дозы). Время полувыведения цефтриаксона со­ставляет 6 —8 ч, что значительно превы­шает аналогичный показатель у других цефалоспоринов, поэтому его можно вво­дить один раз в сутки. Он имеет двойной путь выведения: с мочой выделяется 40 — 60 % неизмененного препарата, остальная часть экскретируется печенью. Особен­ность фармакокинетики цефтриаксона за­ключается в том, что при поражении одно­го из органов (почек или печени) увели­чивается клиренс препарата по альтерна­тивному пути. Почечная экскреция спо­собствует высокой концентрации препара­та в моче, что позволяет эффективно ле­чить инфекции мочевого тракта. Печеноч­ная фракция цефтриаксона обеспечивает достаточную концентрацию препарата в желчи, что позволяет проводить терапию инфекций желчных путей.

Тиенам — антибиотик широкого спек­тра действия из группы карбопенемов — подобно цефалоспоринам выводится поч­ками в неизмененном виде путем клубоч­ковой фильтрации и канальцевой секре­ции. Дозы и интервалы между внутривен­ными введениями препарата находятся в корреляционной зависимости от скорости клубочковой фильтрации (клиренса креа-тинина).

Меронем (меропенем), как и тиенам, относится к группе карбопенемов. Меха­низм экскреции препарата с мочой анало­гичен таковому у тиенама. Период полу­выведения меронема почками составляетодин час. В течение 12 ч происходит пол­ное очищение организма от антибиотика. При снижении клиренса креатинина доза пропорционально уменьшается, а интервал между введениями — увеличивается. При почечной недостаточности возможна ку­муляция антибиотиков этой группы.

Препараты из группы фторхинолонов (офлоксацин, норфлоксацин, ципрофло-ксацин и др.) выделяются почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Время полувыведения увели­чивается при уменьшении клиренса креа­тинина, поэтому при снижении функции почек увеличивается интервал между при­емами препаратов. При почечной недоста­точности возможна кумуляция препара­тов из этой группы.

Фосмицин — новый антибиотик широ­кого спектра действия, после внутривен­ного введения циркулирует в крови в не­связанном виде (лишь 2,1 % препарата связывается с протеинами) и не подвер­гается метаболизму. Он почти полностью выводится почками в неизмененном виде, однако механизм экскреции с мочой не­достаточно изучен. Период полного очи­щения организма от антибиотика состав­ляет 10—11 ч после начала внутривен­ной инфузии 1 —2 г препарата.

Клиренс. В клинической практике для оценки функций почек используют такой показатель, как клиренс. Клиренс веще­ства эквивалентен объему плазмы, полно­стью очищенной от этого вещества за еди­ницу времени.

Важное значение имеет клиренс тех веществ, которые выделяются путем клу­бочковой фильтрации (инулин, эндоген­ный креатинин) или посредством клубоч­ковой фильтрации и канальцевой секре­ции (ПАГ, диодраст). В первом случае клиренс является мерой клубочковой филь­трации, во втором — мерой эффективного почечного плазмотока.

В нормальных условиях клиренс ину­лина составляет 125 мл/мин, эндоген­ного креатинина — 127 мл/мин (80-180 мл/мин), клиренс ПАГ колеблется в пределах 650 ± 160 мл/мин.

Измерения клиренса можно проводить для любых веществ, в частности, с целью определения периода полувыведения ле­карственных средств. Важно также знать, как этот период изменяется при заболе­ваниях почек. Клиренс эндогенного креа­тинина является главным критерием до­зирования лекарственных средств при различных функциональных состояниях почек.