- •Тема № 1 Современное состояние и перспективы развития токсикологии отравляющих и аварийно-опасных химических веществ (аохв). Иваново - 2008 Учебные цели:
- •Учебно-материальное обеспечение:
- •1.2 Цель и задачи токсикологии.
- •1.3 Структура токсикологии.
- •2. Токсичность и токсический процесс.
- •3. Токсикокинетика
- •Пути проникновения ксенобиотиков в организм, метаболическое превращение и выделение
- •Токсикодинамика
- •5.1 Химизм реакции токсикант – рецептор
- •5.1.1. Взаимодействи токсикантов с белками.
- •5.1.2. Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами.
- •5.1.3. Повреждение мембранных структур
- •5.2 Общие механизмы цитотоксичности
- •5.3 Рвзвитие токсического процесса
Пути проникновения ксенобиотиков в организм, метаболическое превращение и выделение
Ксенобиотики, попав в организм через желудочно – кишечный тракт (ЖКТ), легкие, кожу, всасываются в кровь и разносятся по организму в свободной или в связанной форме.
Способностью связывать ксенобиотики обладают альбумины, гликопротеиды и липопротеиды плазмы крови. В основе лежит образование между ними свободных водородных и ионных связей. Положительно заряженные ксенобиотики могут адсорбироваться на отрицательно заряженной мембране эритроцитов. Характер распределения токсикантов в организме определяется общими закономерностями (вышеизложенное). Дополнительными факторами, влияющими на процесс являются интенсивность кровоснабжения органов, а также суммарная площадь их капиллярного русла.
Важным элементом распределения некоторых ксенобиотиков является их депонирование. Депонирование – это накопление и длительное сохранение химического вещества в одном или нескольких органах (тканях). В основе депонирования лежат два явления:
- высокое физико-химическое сродство ксенобиотика к неким компонентам биосистемы;
- кумуляция благодаря избирательному, активному захвату токсиканта клетками органа (ткани).
Многие ксенобиотики в организме подвергаются метаболическим превращениям (биотрансформации). Основной биологический смысл биотрансформации – превращение исходного токсиканта в форму, удобную для скорейшей экскреции. Биотрансформация – ферментативный процесс.
Выделяют две фазы метаболических превращений чужеродных соединений.
Фаза окислительной, восстановительной, либо гидролитической трансформации молекулы
Фаза синтетических превращений
В 1-ой фазе происходят следующие реакции биотрансформации :
- окисление - гидроксилирование, декарбоксилирование, образование оксидов, десульфирование, дегалогенирование молекул, окисление спиртов и альдегидов;
- восстановление – восстановление альдегидов, азо-, нитровосстановление;
- гидролиз - расщепление эфиров, амидных связей.
Основные энзимы, активирующие процессы 1-ой фазы : цитохром Р-450, зависимые оксидазы смешанной функции, флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции, алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназы.
Нередко в результате метаболизма вещества, на первом этапе образуются промежуточные продукты, обладающие высокой биологической активностью.
Во 2-ой фазе происходят реакции биотрансформации:
- конъюгация промежуточных продуктов с глюкуроновой, серной кислотой, с глутатионом;
- метилирование;
- ацетилирование;
- образование меркаптосоединений.
Присоединение осуществляется к функциональной группе токсического вещества. В результате этого молекула становится более полярной, менее липидорастворимой и поэтому легко выводится из организма.
Одним из важнейших моментов является изучение метаболических процессов, в результате которых нетоксичное или малотоксичное вещество превращается в соединение более токсичное, чем исходное. Такое явление называется «летальный синтез».
Основным органом, метаболизирующим ксенобиотики, является печень. В меньшей степени – легкие, почки, кишечник, кожа. Некоторые вещества метаболизируют в крови.
Выделение токсиканта из организма происходит как в неизмененном виде (например, летучие соединения могут выводиться легкими, низкомолекулярные высокоионизированные соединения выводятся с мочой) или в виде конъюгатов. При этом продукты метаболизма с молекулярной массой до 300 выводятся мочой, а свыше 300 – желчью.