- •Тема № 1 Современное состояние и перспективы развития токсикологии отравляющих и аварийно-опасных химических веществ (аохв). Иваново - 2008 Учебные цели:
- •Учебно-материальное обеспечение:
- •1.2 Цель и задачи токсикологии.
- •1.3 Структура токсикологии.
- •2. Токсичность и токсический процесс.
- •3. Токсикокинетика
- •Пути проникновения ксенобиотиков в организм, метаболическое превращение и выделение
- •Токсикодинамика
- •5.1 Химизм реакции токсикант – рецептор
- •5.1.1. Взаимодействи токсикантов с белками.
- •5.1.2. Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами.
- •5.1.3. Повреждение мембранных структур
- •5.2 Общие механизмы цитотоксичности
- •5.3 Рвзвитие токсического процесса
2. Токсичность и токсический процесс.
Механизм формирования и развития токсического процесса, прежде всего, определяется строением вещества и его действующей дозы. Проявление токсического процесса (или последствия его токсического действия) исследуются на клеточном, органном, организменном, популяционном уровне.
Если токсический эффект изучают на уровне клетки (как правило в опытах in vitro), то судят о цитотоксичности вещества.
Токсический процесс на клеточном уровне проявляется:
- обратимыми структурно-функциональными изменениями клетки (изменение формы, количества органелл, сродства к красителям и т.д.);
- преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз);
- мутациями.
Проявления токсического процесса на отдельных органах и системах при исследовании позволяет судить об органной токсичности соединений. В результате таких исследований регистрируют проявление гепатотоксичности, гематотоксичности, нефратоксичности и т.д., т.е. способность вещества, действуя на организм, вызывать поражение того или иного органа (системы).
Токсический процесс со стороны органа или системы проявляются:
- функциональными реакциями (миоз, спазм гортани, одышка, кратко- временное падение артериального давления, учащение сердечного ритма, нейтрофильный лейкоцитоз и т.д.);
- заболевание органа (как установлено, различные вещества способны инициировать самые разные виды патологических процессов);
- неопластическими процессами.
Токсическое действие веществ, регистрируемое на популяционном и биогеоценотическом уровнях, может быть обозначено как экотоксическое.
Экотоксичность на уровне популяции проявляется:
- ростом заболеваемости, смертности, числа врожденных дефектов, уменьшением рождаемости;
- нарушением демографических характеристик популяции (соотношение возрастов, полов и т.д.);
- падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией.
Особый интерес для врача представляют формы токсического процесса, выявляемые на уровне целостного организма. Они также множественны и могут быть классифицированы следующим образом:
- интоксикации – болезни химической этиологии;
- транзиторные токсические реакции – быстро проходящие, не угрожающие здоровью населения, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (например, раздражение слизистых оболочек);
аллобиотические состояния – наступающее при воздействии химического фактора изменение чувствительности организма к инфекционным, химическим, лучевым, другим физическим воздействиям и психогенным нагрузкам ( иммуносупрессия, аллергизация, толерантность к веществу и т. д.).
специальные токсические процессы – беспороговые, имеющие длительный скрытый период, развивающиеся, как правило, в сочетании с дополнительными факторами ( например канцерогенез).
3. Токсикокинетика
Токсикокинетика – раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции ксенобиотиков в организме, их распределение, биотрансформация и элиминация. Токсикокинетические характеристики вещества обусловлены как его свойствами, так и особенностями структурно-функциональной организации клеток, органов, тканей и организма в целом.
К числу важнейших свойств вещества, определяющих его токсикокинетику относятся :
- агрегатное состояние (твердое, жидкое, газообразное);
- коэффициент распределения в системе масло \ вода;
- размер молекулы (чем больше молекула, тем меньше скорость её диффузии, тем в большей степени затруднены процессы фильтрации);
- наличие заряда в молекуле (заряженные молекулы плохо проникают через ионные каналы, не проникают через липидные мембраны);
- химические свойства (сродство токсикантов к структурным элементам клеток различных тканей и органов).
Важнейшими характеристиками организма, влияющими на токсикокинетику ксенобиотиков являются:
- Соотношение воды и жира. Биологические структуры, ткани, органы могут содержать большое количество липидов (биомембраны, жировая ткань, мозг) либо преимущественно состоять из воды (мышечная ткань, соединительная ткань и т.д.). Чем больше жира в структуре, тем больше в ней накапливаются жирорастворимые вещества. Так, жирорастворимые ФОС, хлорорганические пестициды легко проникают в мозг, накапливаются в жировой клетчатке и сальнике.
- Наличие молекул активно связывающих токсикант. Например, клетки тканей с высоким содержанием цистеина (кожа и её придатки) активно накапливают вещества, образующие прочные связи с сульфгидрильными группами (мышьяк, таллий и т.д.). Белки костной ткани активно связывают двухвалентные металлы (стронций, свинец).
- Особенности структуры биологических барьеров (клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематологические, покровные ткани).
Все барьеры – гидрофобные образования богатые липидами (поэтому их легко преодолевают вещества хорошо растворимые в жирах). Чем тоньше барьер и чем больше площадь его поверхности (альвеолярно – каппилярная мембрана легких), тем большее количество вещества может через него пройти в единицу времени. Многие барьеры содержат поры. Диаметр пор и их суммарная площадь не одинаковы. Через поры диффундируют и фильтруются водорастворимые соединения. С большей скоростью, чем диффузия происходит активный транспорт веществ через биологические мембраны. Он осуществляется специальными транспортными белками и следует закономерностям ферментативных реакций. Активный транспорт обеспечивает ток малых молекул и ионов против градиента их концентрации.