7. Изготовление растворов для инъекций в условиях аптеки

Изготовление инъекционных растворов в аптеках регламентируется рядом НД: ГФ, приказами МЗ РФ № 309, 214, 308, Методическими указаниями по изготовлению стерильных растворов в аптеках, угвержденных МЗ РФ от 24.08.94 г.

Лекарственные формы для инъекций могут изготовлять только те аптеки, которые имеют асептический блок и возможности для создания асептики.

Не разрешается готовить инъекционные лекарственные формы, если нет методик количественного анализа, данных о совместимости ингредиентов, режиме стерилизации и технологии.

Стадии технологического процесса

1. Подготовительная.

2. Изготовление раствора.

3. Фильтрование.

4. Фасовка раствора.

5. Стерилизация.

6. Стандартизация.

7. Оформление к отпуску.

На подготовительной стадии проводятся работы по созданию условий асептики: подготовка помещения, персонала, оборудования, вспомогательных материалов, тары и упаковочных средств.

НИИ Фармации разработаны методические указания (МУ) № 99/144 «Обработка посуды и укупорочных средств, используемых в технологии стерильных растворов, изготовленных в аптеках» (М., 1999 г.). Эти МУ являются дополнением к действующей Инструкции по санитарному режиму аптек (пр. МЗ РФ № 309 от 21.10.97).

К посуде относятся бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов и флаконы из дрота для лекарственных веществ. К укупорочным средствам относятся резиновые и полиэтиленовые пробки, алюминиевые колпачки.

МУ содержат системное описание процессов моющей и дезинфицирующей обработки посуды и укупорочных материалов, перечень и характеристику моющих и дезинфицирующих средств с указанием режимов обработки, а также меры предосторожности при работе с ними.

На подготовительной стадии осуществляется также подготовка лекарственных веществ, растворителей и стабилизаторов. Для получения воды очищенной используют аквадистилляторы.

Проводятся также расчеты. В отличие от других лекарственных форм для всех инъекционных растворов регламентированы состав, способы обеспечения стабильности и стерильности. Эти сведения имеются в приказе МЗ РФ № 214 от 16.09.97, а также в Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках, утвержденных МЗ РФ от 24.08.94.

Изготовление растворов для инъекций. На этой стадии проводят отвешивание порошкообразных веществ, отмеривание жидкостей и химический анализ раствора.

В соответствии с приказом МЗ РФ № 308 от 21.10.97. «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм» инъекционные растворы готовят массо-объемным методом в мерной посуде или объем растворителя определяют расчетным путем. При необходимости добавляют стабилизатор. После изготовления проводят идентификацию, определяют количественное содержание лекарственного вещества, рН, изотошфуюшие и стабилизирующие вещества. При удовлетворительном результате анализа раствор фильтруют.

Стадия фильтрования и розлива. Для фильтрования растворов используют разрешенные к применению фильтрующие материалы.

Фильтрование больших объемов растворов проводят на фильтровальных установках стационарного или карусельного типа.

Примеры установок

Аппарат стационарного типа с 4 воздушными камерами (см. учебник. т.1, стр.397). Фильтрование происходит через стеклянные фильтры с обмоткой из фильтрующего материала, помещенные в 3-5 литровые бутыли с фильтруемым раствором. Профильтрованный раствор собирают во флаконы, которые установлены на подъемных столиках.

Фильтр « Грибок » - простейшая установка для фильтрованш небольших объемов инъекционных растворов. Работает под вакуумом.

Состоит из бачка с фильтруемым раствором, воронки, сборника профильтрованного раствора, ресивера и вакуумного насоса.

Воронка закрывается слоями фильтрующего материала из ваты марли и опускается в бак с фильтруемым раствором. При создании вакуума системе раствор фильтруется и поступает в приемник. Ресивер предназначен для предотвращения переброса жидкости в вакуумную линию.

Фасовка. Для фасовки инъекционных растворов используют стерильные флаконы из нейтрального стекла НС-1,НС-2. Для укупорки флаконов

применяют пробки из специальных сортов резины: силиконовые (ИР-21), из нейтрального каучука (25П), бутилового каучука (ИР-119, 52-369).

После фасовки проводят первичный контроль каждого флакона на отсутствие механических включений визуальным методом. Если обнаруживаются механические включения, раствор перефильтровывают.

После контроля на чистоту флаконы, укупоренные резиновыми пробками, обкатывают металлическими колпачками. Для этого используют приспособление для обжима крышек и колпачков (ПОК) и более совершенный полуавтомат ЗП-1 для закатки колпачков.

После укупорки флаконы маркируют с помощью жетона или штамповкой на колпачке названия раствора и его концентрации.

Стерилизация. Для стерилизации водных растворов используют чаще всего термический метод, а именно стерилизацию насыщенным паром под давлением. Стерилизацию проводят в паровых стерилизаторах вертикальных (марки ВК-15, ВК-3) и горизонтальных (ГК-100, ГП-280, ГП-400, ГПД-280 и др.). ВК - вертикальный круговой; ГП - горизонтальный прямоугольный односторонний; ГПД - горизонтальный прямоугольный двусторонний.) Устройство парового стерилизатора и принцип работы (см. учебник).

В отдельных случаях растворы стерилизуют текучим паром при температуре 100°С, когда этот метод является единственно возможным для данного раствора. Текучий пар убивает только вегетативные формы микроорганизмов.

Растворы термолабильных веществ (апоморфина гидрохлорида, викасола, барбитала натрия) стерилизуют фильтрованием.

Для этого используют глубинные или, предпочтительно, мембранные фильтры.

Мембранные фильтры вставляют в фильтродержатели. Держатели бывают двух типов: пластинчатые и патронные. В пластинчатых держателях фильтр имеет форму круглой или прямоугольной пластины, в патронных -форму трубки. Перед фильтрованием стерилизуют фильтр в держателе и емкость для сбора фильтрата паром под давлением или воздушным методом. Метод фильтрования перспективен для аптечных условий.

Стерилизация растворов должна производиться не позднее 3-х часов после изготовления раствора, под контролем провизора. Повторная стерилизация не допускается.

После стерилизации проводят вторичный контроль на отсутствие механических включений, качество укупорки флаконов и полный химический контроль, т.е. проверяют рН, подлинность и количественное содержание действующих веществ. Стабилизаторы после стерилизации проверяют только в случаях, предусмотренных НД. Для контроля после стерилизации отбирается один флакон от каждой серии.

Стадия стандартизации. Стандартизация проводится после стерилизации по показателям: отсутствие механических включений,

прозрачность, цветность, значение рН, подлинность и количественное содержание действующих веществ. Инъекционные лекарственные формы и вода для инъекций периодически проверяются органами Госсанэпиднадзора на стерильность и апирогенность.

Растворы для инъекций считаются забракованными, если они не соответствуют нормам хотя бы по одному из показателей, а именно: физико-химические свойства, содержание видимых механических включений, стерильность, апирогенность, а также при нарушении герметичности укупорки и недостаточном объеме заполнения флакона.

Оформление к отпуску. На флакон наклеивают этикетку белого цвета с синей полосой с обязательным указанием наименования раствора, его концентрации, даты изготовления, условий и срока хранения. Сроки хранения инъекционных лекарственных форм регламентированы приказом МЗ РФ № 214 от 16.07.97.

Направления совершенствования технологии растворов для инъекций, изготавливаемых в аптечных условиях

• Механизация технологического процесса, т.е. использование современных материалов и средств малой механизации (дистилляторов, сборников воды для инъекций, мешалок, аппаратов для фильтрования, стерилизаторов и др.).

• Расширение ассортимента стабилизаторов.

• Внедрение физико-химических методов контроля качества растворов.

• Создание современных средств упаковки и укупорки.

8. Изготовление растворов для инъекций в промышленных условиях Особенности заводского производства:

• -большой объем;

• -высокая степень механизации и автоматизации;

• -возможность изготовления дозированных лекарственных форм;

• -возможность получения лекарственных препаратов с большим сроком годности.

Производство инъекционных лекарственных форм стало возможным при появлении трех условий: изобретении шприца, организации асептических условий работы и использования ампулы как вместилища определенной дозы стерильного раствора. Первоначально ампулированные препараты выпускались в аптеках в малом количестве. Затем их выпуск был перенесен в условия крупных фармацевтических производств. В Перми ампулированные препараты выпускает НПО «Биомед». Наряду с ампулами препараты для инъекции заводского производства выпускаются во флаконах, в прозрачных упаковках из полимерных материатов и шприц-тюбиках разового применения. Однако ампулы являются самой распространенной упаковкой для инъекционных растворов.

Ампулы

Ампулы представляют собой стеклянные сосуды различной формы и вместимости, состоящие из расширенной части - корпуса и капилляра. Наиболее распространенными являются ампулы вместимостью от 1 до 10 мл. Наиболее удобны ампулы с пережимом, который препятствует попаданию раствора в капилляр при запайке и облегчает вскрытие ампулы перед инъекцией.

В РФ выпускают ампулы разных типов:

• ампулы вакуумного наполнения (обозначаются В или ВП-вакуумные с пережимом);

• ампулы шприцевого наполнения (обозначаются Ш или ШП-шприцевого наполнения с пережимом).

Наряду с этими обозначениями указывают вместимость ампул, марку стекла и номер стандарта.

Ампульное стекло

Стекло для ампул используют разных марок:

НС-3 - нейтральное стекло для изготовления ампул и флаконов для растворов веществ, подвергающихся гидролизу, окислению и др. реакциям (например, солей алкалоидов);

НС-1 - нейтральное стекло для ампулирования растворов более устойчивых лекарственных веществ (например, натрия хлорида);

СНС-1 - нейтральное светозащитное стекло для ампулирования растворов светочувствительных веществ;

АБ-1 - щелочное стекло для ампул и флаконов для масляных растворов лекарственных веществ (например, раствора камфоры).

Медицинское стекло - это твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплава смеси силикатов, оксидов металлов и солей. Оксиды металлов и солей используются как добавки к силикатам для придания стеклу необходимых свойств (температуры плавления, химической и термической устойчивости и др.) Наибольшую температуру плавления имеет кварцевое стекло (до 1800°С), которое состоит на 95-98% из оксида кремния. Это стекло термически и химически устойчивое, но очень тугоплавкое. Чтобы понизить температуру плавления в состав такого стекла добавляют оксиды натрия и калия. Однако эти оксиды снижают химическую стойкость стекла. Повышают химическую стойкость введением оксидов бора и алюминия. Добавление оксидов магния увеличивает термическую устойчивость. Чтобы повысить механическую прочность и уменьшить хрупкость стекла, регулируют содержание оксидов бора, алюминия и магния.

Таким образом, изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно получить стекло с заданными свойствами.

К стеклу для ампул предъявляются следующие требования:

• прозрачность - для контроля за отсутствием механических включений в

растворе;

• бесцветность - для обнаружения изменения цвета раствора в процессе стерилизации и хранения;

• легкоплавкость - для запайки ампул с раствором при относительно невысокой температуре;

• термическая устойчивость - чтобы ампулы выдерживали тепловую стерилизацию и перепад температур;

• химическая устойчивость - чтобы не разрушались лекарственные вещества и другие компоненты раствора в ампуле;

• механическая прочность - чтобы ампулы выдерживали механические нагрузки в процессе производства, транспортировки и хранения;

• достаточная хрупкость - для легкого вскрытия капилляра ампулы.

Стадии технологического процесса производства растворов для инъекций в ампулах

Процесс изготовления сложен и условно делится на два потока: основной и параллельный основному. Стадии и операции основного потока производства:

• первая стадия: изготовление ампул

операции:

• калибровка стеклодрота;

• мойка и сушка стеклодрота;

• изготовление ампул;

• вторая стадия: подготовка ампул к наполнению

операции:

• резка капилляров ампул;

• отжиг;

• мойка;

• сушка и стерилизация;

• оценка качества ампул;

• третья стадия: стадия ампулирование

• операции:

• наполнение ампул раствором;

• запайка ампул;

• стерилизация;

• контроль качества после стерилизации;

• маркировка,

• упаковка готовой продукции;

• регенерация забракованных ампул.

Стадии и операции параллельного потока производства:

• первая стадия: подготовка растворителей

операции: подготовка растворителей (например, для масляных

растворов); получение воды для инъекций;

• вторая стадия: подготовка раствора к наполнению операции: изготовление раствора;

фильтрование раствора;

контроль качества (до стерилизации).

Для обеспечения высокого качества готовой продукции создаются специальные условия выполнения стадий и операций технологического процесса. Особое внимание при этом уделяется технологической гигиене. Требования к технологической гигиене и пути их реализации изложены в ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» (GMP).

Стадии и операции основного потока:

Калибровка дрота

Дрот - это стеклянные трубки определенной длины (1,5 метра). Выпускается на стекольных заводах из медицинского стекла. К дроту предъявляются жесткие требования: отсутствие механических включений, пузырьков воздуха и других дефектов, одинаковый диаметр по всей длине, определенная толщина стенок, отмываемость загрязнений и др. Дрот калибруют, т.е. сортируют по наружному диаметру от 8 до 27мм. Это очень важно, чтобы ампулы одной серии имели одинаковую вместимость. Поэтому стеклянные трубки калибруют на специальной установке по наружному диаметру в двух сечениях на определенном расстоянии от середины трубки.

Мойка и сушка дрота

После калибровки дрот поступает на мойку. В основном, дрот приходится отмывать от стеклянной пыли, которая образуется при его изготовлении. От основной массы загрязнений легче отмыть именно дрот, а не готовые ампулы. Дрот моют либо в установках камерного типа, в которых одновременно и сушат трубки, либо в горизонтальных ваннах с помощью ультразвука.

Положительные стороны камерного способа мойки:

• высокая производительность;

• возможность автоматизации процесса;

• совмещение операций мойки и сушки. Недостатки:

• большой расход воды;

• невысокая эффективность мойки за счет небольшой скорости потока воды.

Увеличение эффективности мойки достигается за счет барботажа, создания турбулентных потоков и струйной подачи воды.

Более эффективным по сравнению с камерным является ультразвуковой способ.

В жидкости при прохождении ультразвука (УЗ) образуются чередующиеся зоны сжатия и разряжения. В момент разряжения возникают разрывы, которые называются кавитационными полостями. При сжатии полости захлопываются, в них возникает давление, около нескольких тысяч атмосфер. Поскольку частицы загрязнений являются зародышами кавитационных полостей, то при их сжатии загрязнения отрываются от поверхности трубок и удаляются.

Контактно - ультразвуковой способ более эффективен по сравнению с УЗ

- способом, т.к. к специфическому действию УЗ добавляются еще механическая вибрация. В установках контактно-УЗ способа мойки трубки контактируют с вибрирующей поверхностью магнитно-стрикционных излучателей, расположенных на дне ванны с водой. При этом колебания поверхности излучателей передаются стеклянным трубкам, что способствует отделению загрязнений от их внутренних поверхностей.

Качество мойки дрота проверяют визуально. Отмытый и высушенный дрот передается на изготовление ампул.

Изготовление ампул

Ампулы изготовляют на роторных стеклоформующих автоматах.

Стеклянная трубка обрабатывается за время одного поворота ротора на одном участке по длине. При этом одновременно обрабатываются от 8 до 24 и более трубок в зависимости от конструкции автомата. В автомате ИО-8, например, на роторе вращаются 16 пар верхних и нижних патронов. Имеются накопительные барабаны, куда загружаются стеклянные трубки. Дрот из накопительного барабана подается к патронам и зажимается «кулачками» верхнего и нижнего патронов. Они синхронно вращаются с помощью шпинделей вокруг своей оси и движутся по копирам. За один поворот ротора трубки проходят 6 позиций:

• Из накопительного барабана трубки подаются внутрь верхнего патрона. С помощью ограничительного упора регулируется их длина. Верхний патрон сжимает трубку «кулачком» и она остается на постоянной высоте во всех 6-ти позициях.

• К вращающейся трубке подходят горелки с широким пламенем, происходит нагрев до размягчения. В это время нижний патрон, двигаясь по ломаному копиру, поднимается вверх и зажимает нижний конец трубки.

• Нижний патрон, двигаясь по копиру, опускается вниз и вытягивает размягченный дрот в капилляр будущей ампулы.

• К верхней части капилляра подходит горелка с острым пламенем и отрезает капилляр.

• Одновременно с отрезкой капилляра происходит запаивание донышка следующей ампулы.

• «Кулачок» нижнего патрона разжимает ампулу, она опускается на наклонный лоток, а трубка с запаянным донышком подходит к 1-ой позиции, и цикл работы автомата повторяется.

У такого способа изготовления ампул есть два основных недостатка:

- Образование внутренних напряжений в стекле. В местах наибольших внутренних напряжений могут возникнуть трещины при тепловой стерилизации, поэтому остаточные напряжения убирают путем отжига.

- Получение «вакуумных» ампул. Ампулы на 5-ой позиции запаиваются в момент, когда внутри них находится горячий воздух. При охлаждении образуется вакуум. Он нежелателен, так как при вскрытии капилляра такой ампулы стеклянная пыль засасывается внутрь и впоследствии трудно удаляется.

Пути устранения вакуума в ампулах:

• Использование приставок к ампулоформующему автомату для резки капилляров ампул. Приставка располагается рядом с «лотком» в позиции 6. Горячая ампула после попадания в лоток тотчас же попадает в приставку к автомату и вскрывается.

• Нагревание корпуса ампулы в момент отрезки капилляра. Находящийся в ампуле воздух при нагревании расширяется. Он вырывается из ампулы в месте отпайки, где стекло расплавлено, и образует там отверстие. За счет отверстия ампулы получаются безвакуумными.

• Отламывание капилляра ампулы. Это происходит в тот момент, когда в позиции 6 нижний патрон освобождает зажим и под действием тяжести ампулы в месте отпайки вытягивается очень тонкий капилляр. При падении ампулы капилляр отламывается, герметичность внутри ампулы нарушается, и она становится безвакуумной.

Резка капилляров ампул

Как отдельная операция присутствует, если автомат формует безвакуумные ампулы. Резка капилляров необходима, чтобы ампулы получались одинаковой высоты (для точности дозирования), и концы капилляров ампул были ровные и гладкие (для удобства запайки).

Ленточный полуавтомат для резки капилляров ампул имеет ленточный транспортер, по которому ампулы подходят к вращающемуся дисковому ножу. На подходе к ножу ампула начинает вращаться за счет трения о резиновую ленту. Нож делает на ампуле круговой надрез, и капилляр по месту надреза отламывается пружинами. После вскрытия капилляр оплавляется горелкой, и ампулы поступают в бункер для набора в лотки и затем на отжиг.

Отжиг ампул

Остаточные напряжения в ампулах возникают из-за того, что в процессе изготовления ампулы выдерживают значительные перепады температур. Например, стенки ампул нагреваются до температуры 250 °С, а дно и капилляры, которые находятся непосредственно в зоне пламени горелки, до 800 °С. Готовая ампула подается в зону резкого охлаждения до комнатной температуры (25 °С). Таким образом, перепад температур составляет несколько сотен градусов. Кроме того, наружные слои, особенно крупноемких ампул, охлаждаются быстрее внутренних слоев, сокращаясь в объеме, а внутренние, еще не успевшие охладиться, препятствуют этому сокращению. В результате, между наружными и внутренними слоями создаются и сохраняются остаточные напряжения, которые могут служить причинами трещин в ампулах.

Отжиг представляет собой специальную термическую обработку стекла, состоящую из трех стадий:

1. Нагревание до температуры, близкой к размягчению стекла (например, для стекла НС-1 - 560-580 °С).

2. Выдержка при этой температуре до исчезновения напряжений (например, для стекла НС-1-7-10 минут).

1. Охлаждение - двухступенчатое:

• сначала медленное до определенной заданной температуры;

• затем более быстрое до комнатной температуры.

Отжиг производится в туннельных печах с беспламенными газовыми горелками с инфракрасными излучателями. Печь состоит из корпуса, трех камер (нагрева, выдержки и охлаждения), стола загрузки и стола выгрузки, цепного конвейера и газовых горелок. Ампулы помещают в лотки и подают на стол загрузки. Далее с помощью конвейера они продвигаются через туннель и охлажденными выходят к столу выгрузки.

Весь режим отжига строго регламентирован для каждого сорта стекла и контролируется приборами. Качество отжига проверяют поляризационно-оптическим методом. Используют прибор-полярископ, на экране которого места в стекле, которые имеют внутренние напряжения, окрашиваются в оранжево-желтый цвет. По интенсивности окрашивания можно судить о величине напряжений.

После отжига ампулы набираются в кассеты и поступают на мойку.

Мойка ампул

Мойка ампул - очень ответственная операция, которая наряду с фильтрованием обеспечивает чистоту раствора в ампулах.

Механические загрязнения, которые удаляются в процессе мойки, состоят, в основном (до 80%), из частиц стекла и стеклянной пыли. В процессе мойки удаляются только те частицы, которые удерживаются механически, за счет сил адгезии и адсорбции. Частицы, которые вплавились в стекло или образовали с ним спайки, не удаляются.

Мойка делится на наружную и внутреннюю.

Наружная мойка - это душирование ампул горячей профильтрованной или водопроводной обессоленной водой.

Аппарат для наружной мойки ампул состоит из корпуса, в котором находится промежуточная емкость для моющей жидкости, рабочая емкость, душирующее устройство и система клапанов. Кассета с ампулами во время мойки находится в рабочей емкости, где под давлением струи воды вращается, что способствует лучшему промыванию наружной поверхности ампул.

Внутренняя мойка осуществляется несколькими способами: вакуумным, ультразвуковым, шприцевым и др.

Вакуумный способ имеет разные варианты:

• вакуумный;

• турбовакуумный;

• пароконденсационный;

• разные сочетания с другими способами, например, с ультразвуковым.

Вакуумный способ основан на заполнении ампул водой путем создания разности давлений внутри ампулы и снаружи с последующим ее удалением с помощью вакуума. Ампулы в кассете помещают в аппарат капиллярами вниз Капилляры погружают в воду. Создают вакуум в аппарате. Затем подают в аппарат профильтрованный воздух. За счет перепада давления вода входит внутрь ампул и промывает их внутреннюю поверхность. При последующем: создании вакуума вода удаляется из ампул. Так повторяется несколько раз. Этот способ неэффективен, так как невысока производительность мойки. Имеет место низкое качество мойки, поскольку вакуум создается и гасится недостаточно резко и не образуются турбулентные потоки воды.

Турбовакуумный способ гораздо эффективнее по сравнению с вакуумным за счет резкого мгновенного перепада давления и за счет ступенчатого вакуумирования. Мойка осуществляется в турбовакууммоечном аппарате с программой управления по заданным параметрам (величине давления и уровню воды).

Производительность мойки этим способом высокая, но имеет место большой расход воды и наблюдается большой брак мойки. Количество непромытых ампул составляет до 20% от общего количества ампул. Это следствие общего недостатка вакуумного способа мойки - слабого вихревого турбулентного движения воды на входе и особенно на выходе из ампул. Поэтому даже 15-20 кратная вакуумная мойка не обеспечивает полного удаления основного вида загрязнений - стеклянной пыли. Для отрыва частиц стеклянной пыли от стенок ампул необходимо достичь скорости движения воды до 100 м/с. В аппаратах данной конструкции это невозможно. В связи с этим процесс мойки совершенствовался в следующих направлениях:

Вакуумный способ
Термический	Пароконденсационный	Ультразвуковой (в сочетании с турбовакуумным)
		Виброультразвуковой

Мойка ампул

Пароконденсационный способ мойки ампул разработан проф. Ф.А. Коневым в 1972г., который предложил наполнять ампулы не водой, а паром. Схематически три основные позиции пароконденсационного способа

мойки можно изобразить так:

I позиция: вытеснение воздуха из ампул паром при небольшом разряжении в аппарате.

II позиция: подача воды в ампулу. Капилляр опущен в воду. Корпус ампулы охлаждается, а пар конденсируется. За счет конденсации пара в ампуле создается вакуум, и она заполняется горячей)водой (t =80-90 °С).

III позиция: удаление воды из ампул. Горючая вода при создании вакуума в ампуле закипает, и образующийся пар вместе с кипящей водой с большой скоростью выбрасывается из ампулы. В ампуле остается пар, и цикл мойки повторяется. При выходе воды из ампулы иногда создается интенсивное турбулентное движение, это значительно повышает качество мойки.

В промышленных условиях этим способом ампулы моют в аппарате АП-30 в автоматическом режиме по заданной программе.

Особенностью процесса пароконденсаштонной мойки ампул является вскипание моющей жидкости в ампуле за счет создающегося разрежения и последующее интенсивное вытеснение моющей жидкости образовавшимся внутри ампулы паром.

Достоинства способа:

- высокое качество мойки;

- стерилизация ампул паром;

-горячие ампулы не нуждаются в сушке перед наполнением растворами;

-не требуется использование в производстве вакуумных насосов, которые являются весьма энергоемкими и дорогими.

Термический способ предложен харьковскими учеными Тихомировой В.Я. и Коневым Ф.А. в 1970 г.

Ампулы после промывки вакуумным способом заполняют горячей дистиллированной водой и капиллярами вниз помещают в зону нагрева до t = 300-400 °С. Вода бурно вскипает и удаляется из ампул.

Положительная сторона: быстрота мойки (время одного цикла 5 мин).

Недостатки: относительно низкая скорость удаления воды из ампул и сложность аппаратурного оформления.

Ультразвуковой (УЗ) способ мойки основан на явлении акустической кавитации в жидкости. Акустическая кавитация - это образование разрывов в жидкости, пульсирующих полостей. Она возникает под действием переменных давлений, создаваемых с помощью излучателей УЗ. Пульсирующие кавитационные полости отслаивают частицы или пленки загрязнений с поверхности стекла.

Кроме того, под действием УЗ поля поле разрушаются ампулы, имеющие микротрещины и внутренние дефекты, что позволяет отбраковывать их. Положительным моментом является также бактерицидное действие УЗ. Ультразвуковой способ мойки обычно сочетают с турбовакуумным. Источником ультразвука являются магнитострикционные излучатели. Они крепятся на крышке или дне турбовакууммоечного аппарата. Все операции выполняются автоматически.

Качество мойки значительно выше по сравнению с турбовакуумным способом.

Еще более совершенным является виброультразвуковой способ мойки в турбовакуумном аппарате, где ультразвук сочетается еще с механической вибрацией.

Шприцевой способ мойки. Сущность шприцевого способа мойки заключается в том, что в ампулу, ориентированную капилляром вниз, вводят полую иглу, через которую под давлением подают воду. Турбулентная струя воды из иглы (шприца) омывает внутреннюю поверхность ампулы и удаляется через зазор между шприцем и отверстием капилляра. Очевидно, что интенсивность мойки зависит от скорости поступления и вытекания жидкости из ампулы. Однако, шприцевая игла, введенная в капилляр, уменьшает его сечение и затрудняет удаление жидкости из ампулы. Это первый недостаток. Второй - большое количество шприцев усложняет конструкцию машин и ужесточает требования к форме и размерам ампул. Ампулы должны иметь точные размеры и строго калиброваться по диаметру капилляра. Производительность мойки эти способом невысокая.

В плане сравнения качества мойки ампул разными способами можно судить по следующим данным

№ п/п.	Способ мойки	Брак при мойке (остаточные механические загрязнения)
1. 2. 3. 4.	Турбовакуумный Ультразвуковой Виброультразвуковой Пароконденсационный	10-20% 5-10% 3-5% 1,5-2%

Контроль качества мойки ампул проводится просмотром ампул, наполненных профильтрованной дистиллированной водой. Сушка и стерилизация ампул

После мойки ампулы быстро, чтобы предотвратить их загрязнение, передают на сушку или стерилизацию в зависимости от технологии ампулирования. Если ампулы предназначены для заполнения масляными растворами или готовятся впрок, их подвергают сушке при t=120-130 ^CC в течение 15-20 минут.

Если необходима стерилизация, например, в случае ампулирования растворов нестойких веществ, то ампулы стерилизуют в суховоздушном стерилизаторе при t=180 °C в течение 60 минут. Стерилизатор устанавливают в стене между моечным отделением и отделением наполнения ампул растворами (т.е. помещением класса чистоты А). Таким образом, шкаф открывается с двух сторон в разных помещениях. Начиная с этой операции все производственные помещения сообщаются лишь передаточными окнами и располагаются последовательно по ходу производственного потока.

Стерилизация ампул в суховоздушных стерилизаторах имеет недостатки:

• разная температура в разных зонах стерилизационной камеры;

• большое количество механических загрязнений в воздухе стерилизационной камеры, которые выделяются нагревательными элементами в виде окалины;

• попадание нестерильного воздуха при открывании стерилизатора.

Всех этих недостатков лишены стерилизаторы с ламинарным потоком горячего стерильного воздуха. Воздух в таких стерилизаторах предварительно нагревается в калорифере до температуры стерилизации (180-300 °С), фильтруется через стерилизующие фильтры и поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока, т.е. движущегося с одинаковой скоростью параллельными слоями. Во всех точках стерилизационной камеры поддерживается одинаковая температура. Подача воздуха с небольшим избыточным давлением и стерильное фильтрование обеспечивают отсутствие всяких частиц в зоне стерилизации.

Оценка качества ампул

Показатели качества:

- наличие остаточных напряжений в стекле. Определяются поляризационно-оптическим методом;

- химическая устойчивость;

- термическая устойчивость;

- для отдельных видов стекла - светозащитные свойства.

Наполнение ампул растворами

После сушки (и, при необходимости, стерилизации) ампулы направляются на следующую стадию - ампулирования. Она включает операции:

> наполнение растворами;

> запайка ампул;

• стерилизация растворов;

• бракераж;

• маркировка;

• упаковка.

Наполнение ампул растворами производится в помещениях класса чистоты А.

С учетом потерь на смачиваемость стекла фактический объем наполнения ампул больше номинального объема. Это необходимо, чтобы обеспечить определенную дозу при наполнении шприца. В ГФ XI издания, вып.2 в общей статье «Инъекционные лекарственные формы» имеется таблица, указывающая номинальный объем и объем наполнения ампул.

Наполнение ампул растворами производится тремя способами; вакуумным, пароконденсационным, шприцевым.

Вакуумный способ наполнения. Способ аналогичен соответствующему способу мойки. Он заключается в том, что ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор для наполнения. Создают вакуум. При этом воздух из ампул отсасывается. После сброса вакуума раствор заполняет ампулы. Аппараты для наполнения ампул раствором вакуумным способом аналогичны по конструкции вакуум-моечным аппаратам. Они работают в автоматическом режиме.

Аппарат состоит из рабочей емкости, соединенной с вакуумной линией, линией подачи раствора и воздушной линией. Имеются устройства, регулирующие уровень раствора в рабочей емкости и глубину разрежения.

Автоматическое управление процессом наполнения носит характер логических решений, т.е. выполнение какой-то операции возможно лишь тогда, когда в определенный момент будут выполнены запрограммированные условия, например необходимая глубина разрежения.

Основной недостаток вакуумного способа наполнения - невысокая точность дозирования. Происходит это потому, что ампулы разной вместимости заполняются неодинаковой дозой раствора. Поэтому для повышения точности дозирования ампулы, находящиеся в одной кассете, предварительно подбирают по диаметру так, чтобы они были одинакового объема.

Второй недостаток - загрязнение капилляров ампул, которые приходится очищать перед запайкой.

К преимуществам вакуумного способа наполнения относится большая производительность (он в два раза более производителен по сравнению со шприцевым способом) и нетребовательность к размерам и форме капилляров заполняемых ампул.

Шприцевой способ наполнения. Сущность его в том, что ампулы, подлежащие наполнению, в вертикальном или наклонном положении подаются к шприцам, и происходит их наполнение заданным объемом раствора. Если дозируется раствор легкоокисляющегося вещества, то наполнение идет по принципу газовой защиты. Сначала в ампулу через иглу подают инертный или углекислый газ, который вытесняет из ампулы воздух. Затем наливают раствор, вновь подают инертный газ, и ампулы тотчас запаивают.

Преимущества шприцевого способа наполнения:

• проведение операций наполнения и запайки в одном автомате;

• точность дозирования;

• капилляры не загрязняются раствором, что особенно важно для вязких жидкостей.

Недостатки:

• малая производительность;

• более сложное аппаратурное оформление по сравнению с вакуумным способом;

> жесткие требования к размерам и форме капилляров ампул.

Пароконденсационный способ наполнения заключается в том, что после

мойки пароконденсационным способом ампулы, наполненные паром, опускаются капиллярами вниз в ванночки-дозаторы, содержащие точный объем раствора для одной ампулы Корпус ампулы охлаждается, пар внутри конденсируется, образуется вакуум, и раствор заполняет ампулу.

Способ высокопроизводителен, обеспечивает точность дозирования, но пока еще не внедрен в практику.

После наполнения ампул раствором вакуумным способом в капиллярах остается раствор, что мешает запайке. Его можно удалить двумя способами:

• отсасыванием под вакуумом, если ампулы расположить капиллярами вверх в аппарате. Остатки раствора с ампул смываются конденсатом пара или струйками воды апирогенной при душировании;

• продавливанием раствора внутрь ампулы стерильным воздухом или инертным газом, что применяется наиболее широко.

Запайка ампул

Следующая операция - запайка ампул. Она очень ответственна, так как некачественная запайка влечет за собой брак продукции. Основные способы запайки:

> оплавление кончиков капилляров;

> оттяжка капилляров.

При запайке оплавлением у непрерывно вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло само заплавляет отверстие капилляра.

Работа автоматов основана на принципе движения ампул в гнездах вращающегося диска или транспортера, который проходит через газовые горелки. Они нагревают и запаивают капилляры ампул.

Недостатки способа:

• наплыв стекла на конце капилляров, трещины и разгерметизащм ампул;

• необходимость соблюдения требований к размерам ампул;

• необходимость промывки капилляров ампул перед запайкой, В конструкции автомата предусматривается распылительная форсунка для душирования апирогенной водой.

Оттяжка капилляров. При этом способе сначала разогревают капилляр непрерывно вращающейся ампулы, а затем отпаиваемую часть капилляра захватывают специальными щипцами и, оттягивая, отпаивают. В то же время отводят пламя горелки в сторону для пережёга стеклянной нити, образующейся в месте отпайки, и для оплавления запаянной части. Запайка с оттяжкой обеспечивает красивый внешний вид ампулы и высокое качество. Однако при запайке ампул с малым диаметром и тонкими стенками капилляр, при воздействии на него средств оттяжки,либо скручивается, либо разрушается. Этих недостатков лишен способ запайки с оттяжкой капилляра под действием струи сжатого воздуха. При этом отсутствует механический контакт с капилляром, имеется возможность пневмотранспортировки отходов, увеличивается производительность и упрощается конструкция запавчного узла. Этим способом можно качественно запаивать ампулы как большого, так и малого диаметра.

Запайка ампул

В отдельных случаях, когда нельзя использовать термические способы запайки, ампулы укупоривают пластмассой. Для запайки ампул со взрывоопасными веществами используют нагрев с помощью электрического сопротивления.

После запайки все ампулы проходят контроль на качество запайки.

Способы контроля:

• вакуумирование - отсасывание раствора из некачественно запаянных ампул;

• использование растворов красителей. При погружении ампул в раствор метиленового синего бракуются ампулы, содержимое которых окрашивается;

• определение величины остаточного давления в ампуле по цвету свечения газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электрического поля.

Стерилизация ампулированных растворов

После контроля качества запайки ампулы с раствором передаются на стерилизацию. В основном, используется термический способ стерилизации

насыщенным паром под давлением.

Оборудование: паровой стерилизатор типа АП-7. Стерилизация может

осуществляться в двух режимах:

• при избыточном давлении 0,11 мПа и t=120 °C;

• при избыточном давлении 0,2 мПа и t=132 °C.

Бракераж

После стерилизации следует бракераж ампулированых растворов по следующим показателям: герметичность, механические включения, стерильность, прозрачность, цветность, количественное содержание действующих веществ.

Контроль на герметичность. Горячие ампулы после стерилизации погружают в холодный раствор метиленового синего. При наличии трещин краситель засасывается внутрь, и ампулы отбраковываются. Контроль гораздо чувствительнее, если эту операцию проделать непосредственно в стерилизаторе, в камеру которого после стерилизации заливают раствор метиленового синего и создают избыточное давление пара.

Контроль на механические включения. Под механическими включениями подразумевают посторонние нерастворимые частицы, кроме пузырьков газа. Согласно РД 42-501-98 «Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств» контроль может проводиться тремя методами:

• визуальным;

• счетно-фотометрическим;

• микроскопическим.

Визуальный контроль проводится контролером невооруженным глазом на черном и белом фоне. Допускается механизированная подача ампул, флаконов и др. емкостей в зону контроля. На предприятиях осуществляется трехкратный контроль; первичный - внутрицеховой сплошной (100% ампул), вторичный - внутрицеховой выборочный и выборочный-контролером отдела контроля качества.

Визуальный метод контроля субъективен и не дает количественной оценки механических включений.

Счетно-фотометрический метод осуществляется на приборах, которые работают по принципу светоблокировки и позволяют автоматически определять размер частиц и число частиц соответствующего размера. Например, анализаторы механических примесей фотометрические счетные ФС-151, ФС-151.1 или АОЗ-101.

Микроскопический метод заключается в фильтровании анализируемого раствора через мембрану, которую помещают на предметный столик микроскопа и определяют размер частиц и их количество. Этот метод, кроме того, позволяет выявить природу механических включений, что очень важно, т.к. способствует устранению источников загрязнения. Являясь наиболее объективным, этот метод может быть использован как арбитражный.

Следующий вид контроля - это контроль на стерильность. Проводится микробиологическим методом. Сначала устанавливают на специальных тест-микроорганизмах наличие или отсутствие антимикробного действия лекарственного и вспомогательных веществ. При наличии антимикробного действия используют инактиваторы или мембранное фильтрование для отделения антимикробных веществ. После этого растворы высеивают на питательные среды, инкубируют при соответствующих температурах определенное время и контролируют рост или отсутствие роста микроорганизмов.

После стерилизации и бракеража ампулы маркируют и упаковывают. Забракованные ампулы передают на регенерацию.

Маркировка и упаковка ампул

Маркировка - это нанесение надписи на ампулу с указанием названия раствора, его концентрации и объема (Полуавтомат для маркировки ампул).

Упаковка ампул может быть:

• в картонные коробки с гофрированными бумажными гнездами;

• в картонные коробки с полимерными ячейками - вкладышами для ампул;

• ячейки из полимерной пленки (полихлорвинила), которые сверху закрываются фольгой. Фольга и полимер термосклеиваются.

На упаковку наносится серия и срок годности препарата, а также указывается завод-изготовитель, название препарата, его концентрация, объем, количество ампул, дата изготовления. Есть обозначения: «Стерильно», «Для инъекций». Готовая упаковка вырезается по нужному количеству ампул и попадает в накопитель.

Стадия приготовления раствора для ампулирования

Эта стадия стоит особняком, ее называют еще стадией параллельной основному потоку производства или стадией вне основного потока.

Приготовление растворов производится в помещениях класса чистоты В при соблюдении всех правил асептики. Стадия включает следующие операции: растворение, изотонирование, стабилизация, введение консервантов, стандартизация, фильтрование. Некоторые операции, например, изотонирование, стабилизация, введение консервантов,могут отсутствовать.

Растворение производится в реакторах фарфоровых или эмалированных. Реактор имеет паровую рубашку, которая обогревается глухим паром, если растворение необходимо вести при повышенной температуре. Перемешивание проводят с помощью мешалок или барботированием инертным газом (например, углерода диоксидом или азотом).

Растворы готовят массообъемным способом. Все исходные вещества (лекарственные, а также стабилизаторы, консерванты, изотонирующие добавки) должны удовлетворять требованиям НД. К некоторым лекарственным веществам предъявляются повышенные требования к чистоте, и тогда они используются квалификации «для инъекций». Глюкоза и желатин должны быть апирогенными.

Стабилизация растворов. Обоснование стабилизации гидролизующихся и окисляющихся веществ (см. выше).

При изготовлении растворов гидролизующихся веществ используют химическую защиту - добавление стабилизаторов (щелочей или кислот). На стадии ампулирования используют физические способы защиты: подбирают ампулы из химически стойкого стекла или заменяют стекло на полимер.

При изготовлении растворов легкоокисляющихся веществ используют химические и физические способы стабилизации. К физическим способам относится, например, барботирование инертного газа. К способам химическим - добавление антиоксидантов. Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ производится не только на стадии изготовления растворов, но и на стадии ампулирования.

Принципиальная схема ампулирования инъекционных растворов в среде углекислого газа была предложена еще в 60-е годы харьковскими учеными. Изготовление раствора производится в ректоре при перемешивании углекислым газом. После фильтрования раствор собирается в сборнике, который насыщается углекислым газом. Наполнение ампул раствором производится вакуумным способом. Снятие разрежения в аппарате производится не воздухом, а углекислым газом. Раствор из капилляров ампул удаляется также углекислым газом способом продавливают внутрь ампул. Запайку ампул осуществляют тоже в среде инертного газа. Таким образом, в течение ампулирования происходит газовая защита раствора.

Введение консервантов в раствор для ампулирования. Их добавляют в раствор, когда нельзя гарантировать сохранение его стерильности. В ГФ XI издания приведены следующие консерванты для инъекционных растворов: хлорбутанолгидрат, фенол, крезол, нипагин, нипазол и другие.

Консерванты применяют в многодозовых лекарственных средствах для парентерального применения, иногда - в однодозовых в соответствии с требованиями частных ФС. Не разрешается вводить консерванты в лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе более 15 мл.

Стандартизация растворов. Перед фильтрованием раствор анализируют в соответствии с требованиями общей статьи ГФ XI издания «Инъекционные лекарственные формы» и соответствующей ФС.

Определяют количественное содержание лекарственных веществ, рН, прозрачность, окраску раствора. При получении положительных результатов анализа раствор фильтруют.

Фильтрование растворов.

Фильтрование проводится с двумя целями:

• для удаления механических частиц размером от 50 до 5 мкм (тонкая фильтрация);

• для удаления частиц размером от 5 до 0,02 мкм, в том числе микроорганизмов (стерилизация растворов термолабильных веществ).

В промышленных условиях для фильтрования растворов используют установки, основными частями которых являются нутч-фильтры или друк-фильтры, или фильтры, работающие под давлением столба жидкости.

Нутч-фильтры применяются для предварительной очистки, например, отделения осадка или адсорбента (фильтр «Грибок»).

Фильтр ХНИХФИ работает под давлением столба жидкости. Сам фильтр состоит из двух цилиндров. Внутренний цилиндр перфорирован. Он укреплен внутри наружного цилиндра или корпуса. На внутренний цилиндр наматываются жгуты из марли сорта "ровница". Они представляют собой фильтрующий материал. Фильтр является частью установки для фильтрования. Установка, кроме двух фильтров, включает две напорные емкости, бак для фильтруемой жидкости, регулятор постоянного уровня, устройство для визуального контроля и сборник.

фильтруемая жидкость из бака подается в напорную емкость. Затем через регулятор уровня под постоянным давлением она подается на фильтр. Второй фильтр в это время может регенерироваться. Фильтруемая жидкость поступает на наружную поверхность фильтра, проходит через слой ровницы во внутренний цилиндр и по его стенкам выходит через патрубок. Далее она поступает через устройство для контроля в сборник.

Друк-фильтры работают под давлением, создаваемым сжатым стерильным воздухом или инертным газом. В таких фильтрах можно фильтровать по принципу газовой защиты. Фильтрующими материалами являются бельтинг, фильтровальная бумага, ткань ФПП-15-3 (из перхлорвинила), капрон. Для стерильного фильтрования используются мембранные фильтры, которые могут работать под вакуумом или под давлением. После контроля на отсутствие механических включений раствор передается на стадию ампулирования.

Для повышения производительности процесса и повышения качества конечного продукта используется комплексная механизация и автоматизация ампульного производства, создаются автоматические линии. Одна из них, например, автоматизирует стадию ампулирования и выполняет следующие операции: наружную и внутреннюю мойку ампул, сушку ампул, заполнение раствором, продавливание раствора из капилляров, наполнение ампул инертным газом, промывку капилляров ампул и запайку. В линию постоянно подается фильтрованный воздух под небольшим давлением, и, таким образом, исключается попадание загрязнений из окружающего воздуха.