6. Требования к растворам для инъекций и их реализация

В соответствии с требованиями ГФ XI издания все лекарственные формы для инъекций должны быть стерильными, апирогенными, нетоксичными и стабильными. Среди лекарственных форм для инъекций самую большую группу составляют растворы.

Помимо вышеперечисленных требований, к растворам предъявляется еще одно основное требование - отсутствие механических включений, а также ряд дополнительных: изотоничность, изогидричность, изоионичность, изовязкость.

Отсутствие механических включений

Особые требования к чистоте растворов предъявляются из-за возможности эмболии, местных воспалительных реакций и других патологических изменений в сосудах при попадании в них механических частиц. Механические включения могут быть представлены частицами резины, волокнами целлюлозы, частицами стекла и металла, а также микроорганизмами, грибками и др. Основными источниками механических примесей (как и микробиологических) являются:

• Исходные продукты: вода, лекарственные и вспомогательные вещества.

• Условия технологического процесса: воздух помещений, оборудование, +персонал.

• Средства упаковки и укупорки: ампулы, стеклянные флаконы, резиновые пробки, моющие средства, которые применяются для их обработки.

Для очистки растворов от механических примесей и микробиологических загрязнений применяют фильтрование.

В зависимости от размера удаляемых частиц(г]различают:

• грубое фильтрование (г > 50 мкм);

• тонкое фильтрование (г = 50-5 мкм);

• микрофильтрование, в том числе удаление микроорганизмов (г = 5-0,02мкм);

• ультрафильтрование, в том числе удаление пирогенных веществ, коллоидных частиц и ВМС (г = 0,1-0,001 мкм);

• гиперфильтрация (обратный осмос) (г = 0,001- 0,0001 мкм).

Тонкое фильтрование используют для удаления из растворов механических примесей, микро - и ультрафильтрование - для стерилизации.

В зависимости от цели подбирают соответствующие фильтрующие материалы. Все фильтрующие материалы должны отвечать следующим требованиям:

• Обеспечивать необходимую степень очистки растворов.

• Обладать механической прочностью, чтобы не загрязнять фильтрат.

• Иметь минимальное гидравлическое сопротивление.

• Быть биологически безвредными.

• Быть химически стабильными по отношению к лекарственным веществам и растворителю.

• Выдерживать термическую стерилизацию.

Классификация фильтрующих материалов: По природе:

• натуральные;

• синтетические.

По механизму фильтрования:

• глубинные;

• мембранные.

Глубинные фильтры - это фильтры, в которых задержание частиц происходит по всей глубине механическим путем в местах пересечения волокон или в результате адсорбции. Глубинные фильтры изготовляют из волокнистого материала или спеченного и спрессованного зернистого материала: шелк, марля, лавсан, капрон, стекловолокно, уголь активированный и др.

Достоинства глубинных фильтров - возможность использования для тонкой очистки и стерильной фильтрации.

Недостатки:

• Возможность прохождения частиц через фильтры при изменении режима фильтрования.

• Прорастание колоний микроорганизмов в глубине фильтра при длительной эксплуатации.

• Возможность загрязнения фильтрата частицами фильтра.

По этой причине запрещено использование в производстве инъекционных растворов фильтров из асбеста и стекловолокна.

Мембранные фильтры - тонкие, толщиной 100-150 мкм пластины с постоянным размером пор. Работают по принципу сита.

По способу получения мембраны классифицируют на ядерные, пленочные (из растворов и расплавов полимеров), порошковые и волоконные. Материалы: целлюлоза, тефлон (политетрафторэтилен), поливинилхлорид, акрил, нейлон и другие полимеры.

Ядерные (трековые) - фильтры получают путем облучения полимеров продуктами радиоактивного распада. После облучения их выдерживают в протравливающем растворе до образования сквозных отверстий в местах прохождения радиоактивных частиц. Главные отличительные свойства ядерных мембран - малая толщина и высокая однородность пор по размерам.

Достоинства мембранных фильтров:

• Задерживают все частицы крупнее своих пор.

• Не загрязняют фильтрат волокнами.

• Не поглощают фильтруемую жидкость.

• Могут подвергаться проверке на целостность методом «точки пузырька», который основан на определении минимального давления, необходимого для продавливания пузырька воздуха через поры мембраны.

• Не требуют промывания и выщелачивания.

Недостатки мембранных фильтров:

• Большая склонность к забиванию по сравнению с глубинными фильтрами, поэтому обычно проводят предфильтрацию.

• Большая чувствительность к тепловому воздействию (мембраны обычно используют при температуре не выше 130 °С).

• Более низкая пропускная способность, и отсюда, меньшая производительность процесса фильтрования.

Примеры мембранных фильтров: «Миллипор» (США), «Владипор» и «Трекпор» (Россия).

Фильтрование растворов с использованием фильтрующих материалов проводят в установках, работающих при повышенном или пониженном давлении.

Растворы для инъекций обязательно контролируются на отсутствие механических включений. Контроль может быть визуальный или инструментальный.

Следующее требование к растворам для инъекций - стерильность. Стерильность - это отсутствие в объекте вегетативных и споровых форм микроорганизмов. Наличие микроорганизмов несет в себе опасность инфицирования больных и разрушения лекарственного средства. Стерильность достигается соблюдением следующих условий при изготовлении инъекционных растворов:

• асептические условия изготовления;

• использование лекарственных веществ и растворителей повышенной степени чистоты;

• стерилизация растворов.

В ГФ XI издания, вып. 2 стр. 19 имеется статья «Стерилизация».

Стерилизация - это процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития.

Объекты стерилизации:

Воздух помещений, вспомогательный материал, посуда, упаковочные средства, растворители, лекарственные вещества (не все), конечный продукт.

Методы стерилизации:

• Термические - паровой и воздушный.

• Химические - газовый и стерилизация растворами.

• Стерилизация фильтрованием.

• Радиационный метод.

В условиях промышленного производства и в аптеках чаще всего используют термические методы, а именно стерилизацию насыщенным паром под давлением. Метод основан на способности водяного пара вызывать набухание и коагуляцию клеточного белка, что приводит к гибели вегетативных и споровых форм микроорганизмов. Стерилизацию проводят в двух режимах:

• При избыточном давлении 0,11 мПа и t= 120 °С.

• При избыточном давлении 0,2 мПа и t= 132 °С.

Воду и растворы стерилизуют в первом режиме, время стерилизации от 8 до 15 минут в зависимости от объема, масла-стерилизуют 2 часа.

Паром под давлением в том и другом режиме стерилизуют изделия из стекла, фарфора, металла, вспомогательные материалы.

Воздушный метод стерилизации заключается в использовании горячего воздуха (t = 160°С, 180°С, 200°С), который обеспечивает пирогенетическое разложение белка и гибель микроорганизмов. Применяются воздушные стерилизаторы разных марок. Метод рекомендуется для стерилизации термостабильных порошков (NaCl, ZnO, тальк, белая глина) и масел, а также изделий из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, установок для стерилизующего фильтрования. Водные растворы этим методом не стерилизуют, так как:

• Не обеспечивается быстрый нагрев до нужной температуры.

• При высоких температурах разлагаются лекарственные вещества.

• Возможен разрыв флаконов.

Контроль параметров и эффективности термических методов стерилизации осуществляют с помощью:

• контрольно-измерительных приборов;

• химических тестов;

• биологических тестов.

Химический тест - это вещества, изменяющие свой цвет или физическое состояние при определенных параметрах стерилизации (например, на изменения температуры реагируют бензойная кислота, сахароза и др.)

Биологический тест - это объект из установленного материала, обсемененного тест микроорганизмами, которые должны погибнуть при определенных условиях стерилизации.

Химические методы стерилизации

Основаны на избирательной чувствительности микроорганизмов к различным химическим веществам. Химическая стерилизация делится на газовую и стерилизацию растворами.

Газовая стерилизация осуществляется оксидом этилена или его смесью с бромистым метилом, диоксидом углерода и другими газами. В газовых стерилизаторах стерилизуемые объекты упаковывают в емкости из полиэтилена или пергамента. Простерилизованные объекты обязательно подвергаю! дегазации из-за токсичности оксида этилена и бромистого метила.

Стерилизация растворами осуществляется с помощью пероксида водорода и надкислот (дезоксон-1). Химические методы стерилизации рекомендуются для изделий из резины, полимерных материалов, стекла и металла.

Радиационный метод стерилизации

Основан на бактерицидном действии ионизирующего излучения, действующего на ядро клетки. Источниками излучения могут служить изотопы ⁶⁰Со27 , ¹³⁷Cs55- ГФ XI издания рекомендует этот метод для изделий из пластмасс, изделий одноразового использования в упаковке, перевязочных материалов и некоторых лекарственных средств.

Преимущества метода:

• Высокая эффективность.

• Возможность автоматизации процесса.

• Возможность обработки продукции в транспортной упаковке.

Недостатки метода:

• Возможность разложения лекарственных средств.