Стратегические подходы к лечению кардиоренального синдрома

Многие исследователи склоняются к полимодальному подходу в проведении лечебных мероприятий у пациентов с кардиоренальным синдромом. Необходимо отметить, что в большинстве РКИ, посвященных различным стратегиям лечения острой и хронической СН, острая почечная недостаточность, тяжелая почечная дисфункция или ранее документированный диагноз ХБП являлись критериями исключения. Все это обусловливает ограниченность сведений по этому вопросу и, вероятно, будет способствовать продолжению исследований в этом направлении.

Диуретики

Диуретики находят широкое применение в лечении пациентов с острой и хронической СН, особенно в случаях ретенции жидкости и формирования отечного синдрома. Однако эффективность диуретической терапии у лиц с документированным кардиоренальным синдромом существенно лимитирована формирующейся резиститентностью и иногда нестабильной гемодинамикой [46]. В РКИ DOSE-AHF Study (Determining Optimal Dose and Duration of Diuretic Treatment in People with Acute Heart Fai­lure) предпринята попытка оценить перспективы использования диуретической терапии в этих случаях, однако результаты испытания будут доступны только к 2014 году. В то же время использование петлевых диуретиков может негативно отражаться на величине риска внезапной сердечной смерти и тромбоэмболических осложнений [15].

Ваптаны

Полагают, что реализация акваретических эффектов антагонистов рецепторов вазопрессина может существенно повысить эффективность лечения пациентов с кардиоренальным синдромом [3]. Так, селективная блокада V2-рецепторов способствует увеличению диуреза (преимущественно за счет воды — акварезис) [59] без сопутствующей негативной активации ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем, гипотензии, гипокалиемии и стимуляции жажды [32, 75]. Именно перспектива реверсии отечного синдрома у пациентов с гипонатриемией делает ваптаны столь привлекательными для клинического применения, поскольку снижение пула натрия в плазме крови у больных с СН обычно приводит к тяжелому рефрактерному отечному синдрому, прогрессированию дисфункции мио­карда и азотемии [44, 66].

В настоящее время созданы и прошли первые этапы клинических испытаний два антагониста рецепторов к вазопрессину: кониваптан (conivaptan)  — неспецифический антагонист V1a- и V2-рецепторов и толваптан (tolvaptan) — селективный непептидный антагонист V2-рецепторов [17, 31]. Ваптаны, созданные несколько позднее, — ликсиваптан (lixivaptan) и сатаваптан (satavaptan), а также SR-121463 — находятся на стадии изучения [3, 8, 59].

Рациональность применения толваптана у пациентов с декомпенсированной СН изучалась в РКИ ACTIV in CHF (The Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure) [28]. Анализ полученных данных показал, что 60-дневная летальность была достоверно ниже в группе толваптана по сравнению с группой плацебо (ОР = 0,736, 95% ДИ = 0,569–0,952 на каждый 1 ммоль/л повышения плазменного пула натрия) [65]. Однако этот результат был документирован только у пациентов с наиболее тяжелой СН или с сопутствующей азотемией [28, 29]. Необходимо отметить, что способность препарата восстанавливать плазменный пул натрия тесно ассоциировалась с вероятностью клинического улучшения у пациентов независимо от тяжести СН.

В последующем результаты РКИ EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Нeart Failure Outcome Study With Tolvaptan) показали, что толваптан не оказывает какого-либо позитивного влияния на выживаемость у пациентов с тяжелой СН при длительном наблюдении, но и не приводит к негативным последствиям. Вместе с тем толваптан способствовал снижению выраженности отечного синдрома, одышки, повышению диуреза, снижению потребности в петлевых диуретиках уже в первые сутки от начала лечения. Тем не менее Food and Drug Administration (FDA, США) пока не одобрила толваптан для длительного приема больными с прогрессирующей СН, тогда как неселективный антагонист V1a-V2-рецепторов для парентерального применения кониваптан такое одобрение уже получил [33].

Антагонисты аденозина

Антагонисты аденозина рассматриваются как перспективный класс лекарственных средств, позволяющих повысить выживаемость почечной ткани, что теоретически может найти свое применение при кардиоренальном синдроме. Однако опыт клинического применения этих препаратов весьма ограничен. Так, антагонист A1-рецепторов KW-3902 продемонстрировал способность не только к сохранению почечной функции, но и к реверсии резистентности к диуретикам у пациентов с декомпенсированной СН и кардиоренальным синдромом [30].

Инотропные лекарственные средства

Несмотря на то что фармакологическая ино­тропная поддержка при острой и декомпенсированной систолической СН демонстрирует способность к существенному улучшению клинического статуса пациентов, серьезным лимитирующим фактором остаются проаритмогенный и проишемический эффекты [62, 72]. К сожалению, несмотря на все выигрышные позиции, терапевтическое окно при использовании инотропных лекарственных средств остается чрезвычайно узким. Так, в РКИ OPTIME-CHF (Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure) милринон способствовал повышению риска наступления смертельного исхода [25]. До сих пор обсуждаются вопрос об оптимальном дозировании милринона, веснаринона и других представителей этого класса лекарственных средств, продолжительность терапии и оценка риска наступления нежелательных клинических исходов [13, 70].

Левосимендан

Левосимендан (levosimendan) относится к ингибиторам фосфодиэстеразы, так называемым сенситизаторам [80]. Препарат проявляет отчетливый позитивный инотропный эффект, сопоставимый с таковым у добутамина, ассоциированный с повышением величины СКФ [26, 67, 79]. Левосимендан зарегистрирован в ряде стран Евросоюза, Российской Федерации и в Украине, однако не все современные клинические рекомендации рассматривают его как лекарственное средство с доказанным позитивным влиянием в отношении ближайшей и отдаленной выживаемости [51]. Несмотря на благоприятный терапевтический профиль, роль левосимендана при острой СН, в частности вызванной острым инфарктом миокарда, и кардиоренальном синдроме остается предметом дискуссии, а доказательства его безопасности в отношении возможного проаритмогенного эффекта требуют более серьезного внимания [48, 52, 73].

Нейрогуморальныe блокаторы

Бета-адреноблокаторы и антагонисты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Роль ингибиторов АПФ, антагонистов альдостерона и антагонистов рецепторов к ангиотензину-2 в предотвращении возникновения кардиоренального синдрома до сих пор не ясна. Представители этих классов лекарственных средств рекомендованы на различных стадиях кардиоваскулярного континуума, в том числе и при формировании хронической СН, нефропатии различной этиологии, оказывают органопротекторный эффект и улучшают клинические исходы. Их благоприятное влияние в отношении выживаемости и риска повторных госпитализаций, связанных с декомпенсацией СН, является установленным фактом. В то же время специальных исследований, посвященных их роли при кардиоренальном синдроме, проведено не было. Теоретически при экстраполяции результатов исследований, посвященных хронической СН и ХБП, можно предположить, что благоприятный эффект хронической нейрогуморальной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в отношении снижения риска манифестации кардиоренального синдрома более чем ожидаем.

Прямые ингибиторы ренина. В настоящее время прямые ингибиторы ренина (ПИР), в том числе и зарегистрированный в нашей стране алискирен, рекомендованы для проведения антигипертензивной терапии [43]. В то же время, учитывая их благоприятный терапевтический профиль, существует настоятельная необходимость в подтверждении теоретических преимуществ в условиях специально спланированных длительных РКИ, с оценкой влияния последнего на твердые клинические конечные точки, такие как выживаемость и кардиоваскулярная/общая смертность у пациентов с хронической СН. Так, в небольшом (n = 320) РКИ ALOFT (Aliskiren observation of heart failure Treatment) алискирен продемонстрировал способность к редукции плазменного содержания мозгового натрийуретического пептида, что ассоциировалось с существенной редукцией выраженности митральной регургитации, улучшением профиля трансмитрального кровотока и снижением конечно-диастолического объема левого желудочка (ЛЖ) [50]. Решение вопроса о влиянии алискирена на твердые конечные точки у пациентов с СН адресовано двум запланированным исследованиям: ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimise OutcomeS in Patients with HEart FailurE), ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes). После завершения последних можно будет оценить перспективы использования ПИР у больных с дисфункцией ЛЖ, в частности, с целью возможной превенции возникновения кардиоренального синдрома.

Несиритид

В 2001 году FDA по показанию «острая СН» был лицензирован первый рекомбинантный МНУП несиритид (nesiritide) [42]. Препарат обладал не только благоприятным гемодинамическим эффектом, но и проявлял натрийуретическую, ренопротективную активность, а также способствовал реверсии васкулярного и кардиального ремоделирования [10, 40]. В последующем было установлено, что длительная внутривенная инфузия рекомбинантного В-натрийуретического пептида способствует уменьшению выраженности нейрогуморальной активации, преимущественно за счет компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также ассоциируется с дозозависимыми вазодилатацией, увеличением натрийуреза, диуреза и ингибированием секреции вазопрессина и эндотелина-1 [10]. Тем не менее клинический эффект несеритида, включая степень реверсии диспноэ, оказался сопоставимым с традиционно применяемой внутривенной инфузией негликозидного инотропного средства или нитроглицерина [27, 42]. Многие исследователи полагают, что ренопротекторные эффекты несиритида, основанные на предотвращении снижения почечной функции за счет блокады локальной ренин-ангиотензиновой и симпато­адреналовой систем, могут оказать благоприятное влияние как на ближайший, так и на отдаленный прогноз у пациентов с СН [38, 41, 42]. Необходимо отметить, что у пациентов с острой СН внутривенное введение несиритида не приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации и повышению плазменного пула креатинина [76]. Большое значение может иметь потенцирование эффекта диуретиков, особенно у пациентов с развившейся острой почечной недостаточностью на фоне сердечной декомпенсации [11, 76].

Благоприятные результаты исследований несиритида у больных с острой СН повлекли за собой попытки применения новой стратегии в лечении больных с тяжелой застойной СН. В одном из плацебо-контролируемых рандомизированных пилотных исследований у больных с тяжелой СН несиритид вводился внутривенно в течение 12 часов три дня подряд [12]. Исследователи отметили существенное (по отношению к плацебо) снижение периферического сосудистого сопротивления, повышение сердечного выброса без существенного изменения частоты сердечных сокращений. Кроме того, была зарегистрирована отчетливая редукция активности ренина и концентрации альдостерона плазмы на фоне повышения натрийуреза и диуреза при удовлетворительной переносимости. В испытании ­FUSION (Follow Up Serial Infusions Of Nesiritide) у пациентов с тяжелой СН (n = 210) применение несиритида на протяжении 12 недель привело к достоверно более выраженному улучшению клинического статуса по сравнению с плацебо. Необходимо отметить, что в этом исследовании выживаемость у больных в группе несиритида имела недостоверную тенденцию к улучшению по сравнению с традиционной стратегией лечения [21, 42]. Тем не менее влияние несиритида в отношении выживаемости у пациентов с острой/тяжелой хронической СН остается предметом дискуссии.

Ультрафильтрация

Процедура ультрафильтрации резервируется для пациентов с документированной рефрактерностью к петлевым диуретикам. В то же время предполагается, что ультрафильтрация может оказаться полезной для предотвращения прогрессирования кардиоренального синдрома уже на ранних стадиях последнего, чему были посвящены два крупных РКИ: RAPID-CHF (Relief for Acutely Fluid-Overloaded Patients With Decompensated Congestive Heart Failure) и UNLOAD (Ultrafiltration Versus Intravenous Diuretics for Patients Hospitalized for Acute Decompensated Congestive Heart Failure) [4, 16]. Анализ результатов этих испытаний показал, что процедура ультрафильтрации способствовала быстрой реверсии клинических признаков СН, снижению массы тела, но не оказывала позитивного влияния на почечную функцию. Ожидается, что завершение РКИ CARRESS-HF (Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure) позволит более точно установить преимущества ультрафильтрации в отношении повышения выживаемости почечной ткани [22].

В целом можно заключить, что появившаяся недавно целостная концепция кардиоренального синдрома инициирует проведение специально спланированных исследований с целью оптимизации диагностической и лечебной помощи таким пациентам.