Атеросклероз

Атеросклероз — один из вариантов артериосклероза; характеризуется поражением артерий эластического и мышечного типа в виде очаговых отложений в интиме липидов и белков и реактивной клеточной реакции стенки сосудов; встречается у подавляющей части больных ИБС, аневризмой аорты, заболеваниями артерий нижних конечностей, играет важную роль в генезе поражений сосудов головного мозга. Артериосклероз — более общее понятие, им обозначают уплотнение и утолщение стенок артерий. По данным Национального центра здоровья США, от ИБС умирают в 86 раз больше людей, чем от ЭГ, хотя у большей части гипертоников смерть связана с осложнениями коронарного или мозгового атеросклероза. При общей годовой смертности 744 на 100 000 жителей на долю коронарного атеросклероза как причины смерти приходится 242 случая.

По 10 МКБ: I70 Атеросклероз вычленен из группы болезни артерий, артериол и капилляров (I70—I79). Включено: артериолосклероз, артериосклероз, артериосклеротическая болезнь сосудов.

Патогенез.

На протяжении XX столетия за изучение холестерина были присуждены 13 нобелевских премий. Повышенный интерес ученых к этой жироподобной субстанции явно не случаен.

Заслуга открытия холестерина всецело принадлежит французским химикам. В 1769 г. Пулетье де ла Саль получил из желчных камней плотное белое вещество («жировоск»), обладавшее свойствами жиров. В чистом виде холестерин был выделен химиком, членом национального Конвента и министром просвещения А. Фуркруа в 1789 г. И лишь в 1815 г. Мишель Шеврель, также выделивший это соединение, неудачно окрестил его холестерином («холе» — желчь, «стерол» — жирный). В 1859 г. Пьер Бертло доказал, что холестерин принадлежит к классу спиртов. Это обязывало иметь в химическом названии вещества суффикс «ол», поэтому в 1900 г. холестерин был переименован в холестерол. Однако в России осталось прежнее обозначение — «холестерин». Путаница в названиях химических веществ — дело обычное. Но изучение роли холестерина в организме привело к тому, что ничем другим, кроме как «холестериновым безумием», это не назовешь.

В начале XX в. несколько русских ученых во главе с Н.Н. Аничковым проводили эксперименты на кроликах, скармливая им пищу животного происхождения. Спустя какое-то время травоядные кролики от такого противоестественного рациона погибли в результате закупорки коронарных артерий. Отложения на стенках коронарных артерий содержали сгустки жира, холестерина и солей кальция («атероматозные бляшки»), напоминающие атеросклеротические повреждения сосудов человека. Был вынесен следующий вердикт: вещества, содержащие холестерин, приводят к возникновению атеросклероза. На волне этого открытия пошли разговоры, что холестерин — яд, что он смертельно опасен для организма. Его сочли главным виновником атеросклероза и тут же сформулировали постулат: чтобы уберечь себя от атеросклероза и заболеваний, им обусловленных, достаточно отказаться от продуктов, богатых холестерином.

Но вернемся к «плохим липидам», а именно к ЛПНП. Их метаболизм идет двумя путями. Первый — связывание с апо-В/Е-рецепторами печени, клеток надпочечников и периферических клеток, включая гладкомышечные клетки и фибробласты. В норме рецепторопосредованным путем из кровеносного русла удаляется около 75% ЛПНП. После проникновения в клетку частицы ЛПНП распадаются и высвобождают свободный холестерин. При избытке внутриклеточного холестерина он через взаимодействие с геном рецептора ЛПНП подавляет синтез рецепторов к ЛПНП, и наоборот, при низком уровне внутриклеточного холестерина синтез рецепторов к ЛПНП возрастает.

Альтернативный путь метаболизма частиц ЛПНП — окисление. Перекисно-модифицированные ЛПНП слабо распознаются апо-В/Е-рецепторами, но быстро распознаются и захватываются так называемыми скэвенджерами (англ. scavenger — мусорщик) — рецепторами макрофагов. Этот путь катаболизма (распада) ЛПНП, в отличие от рецепторзависимого пути, не подавляется при увеличении количества внутриклеточного холестерина. Продолжение этого процесса приводит к превращению макрофагов в переполненные эфирами холестерина пенистые клетки — компоненты жировых пятен. Последние являются предшественниками атеросклеротической бляшки, и за это липопротеиды низкой плотности считают «плохими» липопротеидами.

Механизм развития самого атеросклероза — это три главных направления:

- нарушение обмена липидов;

- изменение реологических свойств крови (состояние тромбоцитов и свертывающей системы);

- клеточные процессы.

Понимание патогенеза атеросклероза связано с генетически детерминированным дефектом конкретных генов. Речь идет о генах, обусловливающих образование и функцию рецепторов ЛПНП и ЛПОНП. Американские ученые Д. Гольдштейн и М. Браун за работы по изучению атеросклероза в 1973 г. получили Нобелевскую премию. Суть их открытия заключается в том, что атерогенные липопротеины ЛПНП имеют специфические рецепторы для своего катаболизма (ЛПНП-рецепторы). Дисфункция, или недостаток, этих рецепторов служит патогенетической основой для развития наследственных гиперлипидемий. К настоящему времени описано более 160 мутаций гена, кодирующего ЛПНП-рецептор. В мире насчитывается несколько миллионов больных с наследственными гиперхолестеринемиями (в США — около 516 тыс., в России — более 300 тыс. и т. д.). У больных с гетерозиготной формой ГЛП уровень холестерина нередко превышает 8-10 ммоль/л, и без лечения эти больные умирают в 4—5-й декаде жизни. Встречаемость этой патологии 1:500 в европейских популяциях. Самая редкая форма наследственной ГЛП — гомозиготная форма гиперхолестеринемии (встречаемость 1:1 000 000), когда ребенок получает по одному дефектному гену от своих родителей. Атеросклероз у этих больных развивается в раннем детском возрасте, и больные без лечения нередко погибают в возрасте 10—15 лет. Большое значение для понимания патогенеза и лечения больных с первичными гипертриглицеридемиями имело открытие особенностей метаболизма апобелка апо-Е и мутаций гена липопротеиновой липазы. Аполипопротеин апо-Е — один из ключевых регуляторов уровня липидов плазмы. Активность апо-Е рецепторов печени, в частности, определяет степень катаболизма триглицеридбогатых частиц, или ремнантов липопротеинов очень низкой и промежуточной плотности (ЛПОНП и ЛППП). Как показывают исследования последних лет, повышение в плазме крови уровня липопротеинов этих классов является ключевым звеном в развитии атеросклероза при сахарном диабете.

В сознании врача-практика атеросклероз как болезнь напрямую связывается с холестерином, точнее с его повышенным уровнем. Но здесь не все так прямолинейно (мы бы сказали — правильно). Сегодня в организме ни один серьезный патологический процесс не формируется без участия эндотелия. Так и при атеросклерозе: для возникновения болезни необходимо повреждение стенки сосуда (механическое, химическое или иммунологическое). Нарушение функции эндотелия могут вызвать многие факторы: гемодинамические (артериальная гипертензия), избыточный уровень гормонов (гиперинсулинемия), инфекции, токсичные соединения и др. Повреждение эндотелия вызывает адгезию тромбоцитов и пролиферацию гладкомышечных клеток. Сама неполноценность стенки сосудов (повышенная проницаемость) у больных атеросклерозом носит генетически обусловленный характер. Процесс адгезии тромбоцитов сопровождается скоплением липидов с последующей пропиткой ими этих участков, местным увеличением синтеза глюкозоаминогликанов, локальным образованием коллагена и эластина. В местах, предрасположенных к формированию атеросклероза, происходит трансформация клеток. В этих областях сосудов вместо дифференцированных, четко отграниченных клеток эндотелия появляются крупные многоядерные клетки неправильной формы. Меняются и входящие в состав стенки сосуда гладкомышечные клетки — они увеличиваются в размерах, вокруг их ядер накапливается коллаген. Именно этот факт имеет большое значение в понимании процесса развития атеросклероза у больных с нормальным и даже пониженным содержанием холестерина в крови. Возможно, образование холестериновых бляшек — это патологическое развитие защитной реакции, направленной на устранение дефекта в стенке сосуда.

Повышение активности свертываемости крови обусловлено накоплением простаноида. Расстройство состояния тромбоцитов с их тромбоцитарным фактором нарушает процесс восстановления структуры эндотелия. Под влиянием простаноидов этот процесс сопровождается отложением нитей фибрина с последующей их кальцификацией с возможным развитием склероза, наслаивающимся на упомянутый клеточный процесс.

Для лучшего понимания развития атеросклероза нужно учитывать возможную патогенетическую роль персистенции интегративной вирусной Эпштейна-Барра инфекции, при которой геном вируса встраивается в хромосомы клеток хозяина и может передаваться вертикально (от клетки к клетке), а также горизонтально (от человека к человеку). Затем обсуждается значение таких факторов риска, как сахарный диабет II типа, гиперинсулинизм, вторичные гиперлипопротеидемии, холестериноз, дисгаммаглобулинемии; заболевания, обусловленные приемом лекарственных препаратов, в первую очередь ГКС, диуретиков, эстрогенов, β-адреноблокаторов.

Говоря о факторах, повреждающих стенки сосудов, нельзя не вспомнить о гомоцистеине. Гомоцистеин — это промежуточный продукт обмена незаменимой аминокислоты метионина. В норме гомоцистеин живет в организме очень короткое время и под воздействием фолиевой кислоты и витамина В12 рециклируется обратно в метионин или под влиянием витамина В6 превращается в следующий продукт обмена — цистотионин. Различные наследственные и приобретенные расстройства приводят к тому, что гомоцистеин не утилизируется, а накапливается в организме и становится для него опасным, вызывая ряд патологических эффектов. Но главное негативное его действие заключается в том, что он обладает цитотоксичностью и поражает внутреннюю стенку артерий — интиму, покрытую эндотелием. Образуются разрывы эндотелия, которые организм пытается чем-то закрыть. Вот для этого и используются холестерин и другие жирные субстанции. Как показали исследования американских ученых, холестерин является защитником, а не убийцей, как его до сих пор несправедливо называют. А вот с гомоцистеином все гораздо хуже — даже очень маленькое его количество может оказывать достаточно сильное действие на сосуды, поэтому нормы этого вещества для человека практически не существует, хотя и принято считать уровень гомоцистеина в крови натощак в диапазоне 5—15 мкмоль/л нормальным. Концентрация гомоцистеина в крови в 1000 раз меньше, чем холестерина, и повышение этого уровня всего на 20-30% может вызвать тяжелые последствия

Для лучшего понимания стратегии лечения атеросклероза, а правильнее его профилактики, упомянем еще один взгляд на проблему. Речь идет о микроэкологическом гомеостазе, изменения которого происходят не изолированно, а с нарушением биопленки. Это до сих пор еще полуабстрактное понятие представляет собой мукополисахаридную «перчатку», покрывающую всю кожу и все без исключения слизистые оболочки. Она предотвращает проникновение в ее нижние слои экзогенных микроогранизмов, поступающих с водой, пищей и т. д., а для эндогенных микроорганизмов является препятствием для адгезии и колонизации участков, им не свойственных. Биопленка слизистых оболочек человека состоит помимо экзополисахаридов микробного происхождения из микроколоний аутохтонной микрофлоры и муцина, секретируемого бокаловидными клетками. Биопленка является продуктом совместной деятельности организма и микрофлоры. Обладая многочисленными факторами специфической и неспецифической защиты, она, кооперативно взаимодействуя с внутрипросветной и пристеночной микрофлорой и макроорганизмом, защищает экосистему от патогенной микрофлоры (колонизационная резистентность).

С позиций клинической липидологии общепризнанные факторы риска атеросклероза (никотин, этанол, адреналин, норадреналин, серотонин и др.) уменьшают суммарную пористость эндотелия синусоидов, что приводит к прогрессированию дислипопротеидемии и липидного дистресс-синдрома в целом.

Таким образом, в регуляции липидного обмена ретикулоэндотелиальной системы печень играет далеко не последнюю роль. Другой не менее важной функцией клеток ретикулоэндотелиальной системы является способность к выделению эндотелиоцитами факторов, регулирующих кровоток и свертывание крови. При повреждении клеточных элементов ретикулоэндотелиальной системы резко усиливается экспрессия фактора Виллебранда, что потенцирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию к субэндотелиальному матриксу, т. е. потенцирует атерогенез.

Регуляция ретикулоэндотелиальной системы печени очень сложна, ее клетки легко переходят из одного функционального состояния в другое. Основной регуляторный механизм осуществляется путем примирования (кондиционирования) клеток Купфера. В реальной жизни в качестве примирующего стимула выступают липополисахариды эндотоксинов грамотрицательной микрофлоры толстой кишки. Стимулированные эндотоксином клетки ретикулоэндотелиальной системы печени вырабатывают большое количество различных цитокинов. При этом происходит торможение активности монооксигеназ в гепатоцитах, нарушается сложная кооперация клеток ретикулоэндотелиальной системы с гепатоцитами, что в итоге приводит к замедлению гидролиза эфиров холестерина в печени и их выведения вместе с холестерином в желчь. Эти патологические процессы акад. B.C. Савельев назвал липидным дистресс-синдромом (ЛДС) — системной патологической реакцией организма на основе нарушений липидного обмена в виде процессов, выходящих за рамки органа-мишени, способствующей возникновению новых или прогрессированию имеющихся заболеваний и сопровождающейся нарушениями различных функций печени, которая становится главным органом-мишенью. Основную роль в развитии морфофункциональных изменений печени играет ее ретикулоэндотелиальная система. Клетки кишечника не только синтезируют холестерин, но и продуцируют соединения, регулирующие его синтез в печени. Эти соединения (преимущественно белковой природы) оказывают как прямое воздействие на клеточный синтез холестерина, так и опосредованно, влияя на образование в печени желчных кислот. Снижение в просвете кишечного тракта холестерина и желчных кислот индуцирует образование особых веществ, которые через портальную циркуляцию стимулируют печеночный холестериногенез или превращение холестерина в другие биологически активные стерины, прежде всего желчные кислоты.