6years(4) / 1

Як видно з малюнка, різноманітні антисекреторні препарати, володіючи системною дією, блокують продукцію хлористоводневої кислоти з парієтальної клітини на різноманітних рівнях.

Перший рівень - рецепторний /блокатори ацетилхолінових, гастринових і гістамінових рецепторів/, другий рівень - це рівень протонової помпи /її блокада веде до різкого зниження виділення водневих іонів із парієтальної клітини і зменшення виділення кислоти в просвіток шлунка, незалежно від виду стимуляції парієтальної клітини/. Нарешті, наступний рівень - це рівень антацидів, що мають місцеву дію і зв'язують хлористоводневу кислоту, що виділилася вже у просвіток шлунка.

Антибактериальні препарати і де-нол застосовуються з метою ерадикації хелікобактерної інфекції, що є одним із вирішальних чинників.

Простагландини мають двоякий механізм дії - діють безпосередньо на парієтальну клітину і знижують продукцію кислоти, а також посилюють протективні властивості слизобікарбонатного бар'єру на поверхні слизової оболонки гастродуоденальної зони.

Нам вважається, що малюнок 7 достатньо наочно і переконливо показує лікувальні можливості найбільш ефективних противиразковних засобів, що частіше усього застосовуються в клініках.

ПЕРЕВАГИ І ХИБИ СУЧАСНИХ ПРОТИВИРАЗКОВИХ ЗАСОБІВ

Численними клініко-фармакологічними іспитами пряма противиразковна ефективність у контрольованих дослідженнях доведена в таких групах препаратів: антациди, блокатори мускаринових рецепторів, антагоністи Н2-гістамінових рецепторів, гастроцитопротектори /простагландини, де-нол, сукральфат/, інгібітори протонового насоса. Ми дозволимо собі дуже коротко зупинитися на перевагах і хибах відомих препаратів із перерахованих груп, більш докладно зупинившись на принципово новій групі фармакологічних засобів, що з успіхом застосовується у всьому світі - інгібіторах протонової помпи.

Антациди. Різноманітні антацидні засоби з успіхом застосовувалися для лікування шлункових захворювань протягом сторіч, починаючи ще з античних часів. Успіхи останніх років у створенні таких потужних антисекреторних препаратів, якими є Н2гістаміноблокатори й інгібітори протонової помпи, дали привід деяким клініцистам пророчити кінець “ери антацидів”. Проте антациди пройшли іспит часом і ще й тепер з успіхом продовжують застосовуватись в лікуванні легких і средневажких кислотозалежних захворюваннях. Їх широка популярність багато в чому пов'язана з тим, що вони мають швидкий безпосередній ефект у купуванні болю і різноманітних диспептичних явищ. В цей час доведено, що правильно призначаючи антациди, можна домогтися прискорення загоєння пептичних шлункових і дуоденальних виразок, попередити стресове виразокоутворення і шлунково-кишкову кровотечу, а також успішно використовувати ці засоби для лікування інших захворювань шлунково-кишкового тракту. Широкий діапазон клінічного застосування антацидів пояснюється особливостями їх

дії: нейтралізація і зв'язування хлористоводневої кислоти, інактивація пепсину, гальмування зворотної дифузії водневих іонів, адсорбція жовчних кислот, нормалізація моторно-евакуаторних розладів за рахунок більш швидкого відкриття воротаря і вигнання в порожнину дванадцятипалої кишки шлункового вмісту, що зменшує внутрішньошлунковий та внутрішньодуоденальний тиск, гастроцитопротективна дія за рахунок стимуляції продукції простагландинів і слизоутворення, в'яжучий і обволікаючий ефект.

Лікувальний ефект антацидів проявляється швидкою ліквідацією больового синдрому і диспепсичних явищ /за рахунок нейтралізації кислотно-пептичного чинника/, а також вірогідно установленим прискоренням загоєння виразок /за рахунок цитопротективної дії антацидів, що містять алюміній/. В останні роки установлено, що для вилікувння дуоденальних виразок необхідні значно менші дози, чим вважалося раніше. Для досягнення клінико-ендоскопічної ремісії немає необхідності перевищувати денну дозу антациду в 200 мекв /1 пакет суспензії або 2 таблетки 4 рази на день/ і необов”язково приймати антацид частіше 4 разів в день. Такий режим малих доз відкриває хороші перспективи використання антацидів, оскільки знижує ризик розвитку побічних ефектів. З-

поміж останніх найбільше клінично значимими є порушення випорожнення - закрепи або проноси /у залежності від співвідношення в препараті алюмінію і магнію/, зміна забарвлення калу, синдром дефіциту фосфатів за рахунок зниження їх абсорбції в кишечнику, підвищення чутливості до патогенних мікроорганізмів, зміна ефекту одночасно прийнятих препаратів. Прийом антацидів істотно обмежений при порушенні функції нирок. Крім того, при тривалому прийомі великих доз антацидів зберігається значний ризик виникнення хвороби Альцгеймера.

Найбільше суттєві переваги і хиби сучасних антацидних препаратів підсумовані в таблиці 10 .

*Цитопротекторний ефект * Зміна ефекту препаратів, що приймаються

одночасно

Антихолінергичні засоби Неселективні М-холіноблокатори і гангліоблокатори.

Тривалий час препарати групи атропіну були найбільше ефективними і частіше усього використовувалися в лікуванні виразкової хвороби. Лікувальна дія холінолітиків у першу чергу пов'язана з гальмуванням підвищеної діяльності секреторного апарата шлунка, а також усуненням супутніх рухових розладів гастродуоденальної системи, особливо посилених скорочень і спазмів її м”язів /так звана “фармакологічна ваготомія”/.

На жаль, терапевтичне застосування препаратів цієї групи обмежене їх численними клінично значимими побічними ефектами: сухість у роті, спрага, порушення акомодації, тахікардия, утруднення сечовипускання, атонія кишок, запаморочення, головний біль, світлобоязнь, гостра затримка сечі в хворих на супутню аденому простати. До того ж для препаратів цієї групи характерна широка взаємодія з іншими медикаментами, у результаті чого дія останніх часто змінюється.

Для того, щоб нівелювати побічні ефекти, застосовувалися різноманітні схеми їх призначення. Наприклад, на кафедрі факультетської терапії Київського медінституту професорами Г.Й.Бурчинским і В. Е Кушніром був розроблений і довгий час успішно застосовувався в більшості клінік метод лікування виразкової хвороби частим дробним /4 рази на день/ підшкірним уведенням суміші холінолітиків у малих дозах /по 0,25 атропіну, бензогексонію і папаверіну/, що в цей час являє собою лише історичний інтерес і може застосовуватися тільки в тих випадках, коли відсутні сучасні противиразкові препарати.

Згодом були синтезовані препарати, що селективно блокують М- холінореактивні структури й мають набагато меншу кількість побічних ефектів. Селективні блокатори ацетилхолінових М- рецепторів, найбільше відомим із яких є пирензепін /гастроцепін/, придушують активність блукаючого нерва і, відповідно, виділення ацетилхоліну з холінорецепторів, хоча його антисекреторні ефекти в порівнянні з Н2-гістаміноблокаторами виражені набагато менше. Проте він володіє цитопротекторним ефектом, поліпшуючи кровопостачання слизової оболонки шлунка і підтримуючи захисний

бар'єр. Позитивною характеристикою пірензепіну є здатність регулювати рухові процеси в шлунково-кишковому тракті, виявляючи спазмолітичну дію на сфіктер Одді /при парентеральному введенні/ і не впливаючи на швидкість випорожнення шлунка. Крім того, у залежності від дози, гастроцепін як антихолинергічна субстанція може пригнічувати екзогенну секрецію підшлункової залози, у зв'язку з чим застосовується і при гострому панкреатиті, що нерідко супроводжує загострення виразкової хвороби. До хиб гастроцепіну належить недостатній антикислотний ефект і вузький терапевтичний дозозалежний діапазон. У таблиці 11 подані переваги і хиби пирензепіну /гастроцепіну/.

терапевтичних доз властивості *Спазмолітична дія

* Більш низька частота рецидивів

Локально-діючі засоби /колоїдний вісмут і сукральфат/. Солі вісмуту емпірично застосовувалися для лікування шлункових розладів ще починаючи з 18 сторіччя. Успішне застосування цих препаратів у лікуванні пептичних виразок і хронічних гастритів пов'язано з декількома ефектами. При прийомі усередину колоїдний субцитрат вісмуту /де-нол/ і сукральфат зв'язуються з білками в ділянці виразкового ураження й утворюють у шлунку преципітати в основі виразкового кратера, створюючи на його поверхні захисну плівку, що охороняє від наступної дії кислоти і пепсину. Крім того, ці препарати зв'язують жовч, мають цитопротекторний ефект: збільшують формування слизу і бікарбонатів, стимулюють синтез простагландинів, покращують здатність епітеліальних клітин до регенерації.

Колоїдний вісмут також є навряд чи не єдиним антибактеріальним препаратом, що ефективно діє на H.pylori in vitro і in vivo. Тому солі вісмуту /де-нол/ у комбінації з іншими препаратами використовуються також із метою ерадикації H.pylori.

До хиб цих препаратів варто віднести необхідність частого прийому /5 разів на добу/, фарбування калу в чорний колір, що

може маскувати мелену, косметичні незручності /фарбування в чорний колір язика, ясен і губ/, часту нудоту і небезпеку розвитку енцефалопатії при використанні великих доз /таблиця

12/.

Таблиця 12

ПЕРЕВАГИ І ХИБИ КОЛОЇДНОГО ВІСМУТУ

Простагландини. Препарати цієї групи мають два механізма дії. У низьких дозах - роблять цитопротекторний ефект /стимулюють вироблення шлунком бікарбонатів і слизу, збільшують товщину захисного слизового гелю, покращують мікроциркуляцію в гастродуоденальних тканинах/, а у високих - інгібують секрецію хлористоводневої кислоти. Унікальна кореляція між двома основними принципами противиразковного лікування - зниженням “агресивних” механізмів і підсиленням “захисних” властивостей у перспективі можуть зробити аналоги простагландинів ідеальними засобами для лікування виразки в сполученні з антибактеріальними препаратами. Найбільше ефективними на сьогоднішній день є простагландини типу Е та I, що виробляються у верхніх відділах травного тракту і їх синтетичні аналоги. З числа останніх поширення в якості базисного противиразкового засобу одержав мізопростол /енпростил, сайтотек/. Його дія є строго дозозалежною, а ефективність порівнянна з ефективністю циметидину.

Терапевтична доза мізопростолу 300 мг 4 рази в день підвищує індекс загоєння дуоденальних виразок у порівнянні з плацебо приблизно на 35%, проте, у той же час призводить до розвитку побічних ефектів у виді діареї майже в 25-30% хворих. Ще один небажаний його ефект - провокування спонтанних абортів. Переважними показаннями для призначення синтетичних аналогів простагландинів є медикаментозні ушкодження слизової ульцерогенними засобами, виразки шлунка, гастродуоденальні ерозії

або виразки у курців і осіб, що зловживають алкоголем, а також пацієнтів, що несприймають лікування.

Антагоністи Н2-гістамінових рецепторів.

Синтез у 1972 році першого блокатора Н2-рецепторів гістаміну - циметидина, учинив переворот у терапії пептичній виразки. Це відкриття вважається одним із найкрупніших досягнень медицини ХХ сторіччя, за який у 1988 році була присуджена Нобелевська премія. Послідовно були синтезовані декілька поколінь Н2-гістаміноблокаторів, кожний із яких перевершував попередні. Але в цей час найбільше ефективний препарат 70-х років - циметидин /тагамет/ призначається лише зрідка, оскільки дає достатньо багато побічних ефектів. Превага віддається препаратам наступних поколінь із пролонгованою дією і набагато менше вираженими побічними властивостями - ранітидину, нізатидину і фамотидину. Майже протягом 15 років ці препарати були “золотим стандартом” у лікуванні пептичних виразок. Причини бурхливого успіху блокаторів Н2-рецепторів гістаміну в 70-80-і роки подані в таблиці 13 і в додаткових коментарях, на наш погляд, не потребують.

Таблиця 13

ПРИЧИНИ УСПІХУ Н2-ГІСТАМІНОБЛОКАТОРІВ

*Чітко установлений механізм дії /практично повна селективна блокада Н2-рецепторів парієтальних клітин/

*Висока дозозалежна антисекреторна активність

*Широкі терапевтичні межі

*Ефективність була установлена і доведена в численних контрольованих клінічних дослідженнях /швидке і надійне усунення болю, високий рівень рубцювання виразок/

Упевнені, що нема жодного терапевта, гастроентеролога, лікаря загальної практики або пацієнта, що страждає пептичною виразкою, щоб за останні 20 років не призначили або не приймали ці препарати.

Проте, добре відомо, що “істина - дочка часу...” і більш, ніж 20-літній досвід застосування Н2-блокаторів показав, що їм властиві не тільки позитивні якості, але і численні хиби, що, на жаль, “не є продовженням позитивних якостей”. Ускладнення, побічні ефекти й інші загальні для усіх Н2-блокаторів хиби подані в таблиці 14 .

Таблиця 14 ХИБИ Н2-ГІСТАМІНОБЛОКАТОРІВ

*Синдром відміни *Швидкий розвиток толерантності і зниження

антисекреторного ефекту * Біля 20% хворих не чутливі до Н2-блокаторів

*Недостатня ефективність при необхідності тривалої підтримуючої терапії

*Часті рецидиви після лікування / до 70%/ *Побічні ефекти у вигляді брадикардії, стомлюваності,

сонливості, проносів, головного і м'язового болю, галюцинацій, сипу, порушень функції печінки і нирок, ендокриних розладів, Herpes labialis і Herpes zoster

*Стимуляція фібропластичних процесів /сприяння швидкому розвитку виразкових стенозів/

Оскільки про блокатори Н2-рецепторів гістаміну в цей час існує величезна наукова література, ми дозволимо собі лише коротко прокоментувати подані в таблиці дані.

Кожний лікар повинен чітко собі уявляти, що гістаміновий Н2-рецептор - це тільки один з основних рецепторів, що впливають на продукцію хлористоводородної кислоти парієтальними клітинами шлунка. Як би міцно і надійно ми його не заблокували за допомогою будь-якого Н2-блокатора, все одно залишаться ще 2 інших вільних шляхи продукції кислоти: шляхом стимуляції гастринових і ацетилхолінових рецепторів. Звідси і ті численні невдачі, що підстерігають хворих і лікарів на тернистому шляху лікування виразкової хвороби.

Ви повинні знати, що монотерапія ВХДК і ВХШ, не тільки блокаторами Н2-гістамінових рецепторів, але й іншими више приведенними препаратами не повинна провадитись, тому що це не відповідає сучасним уявленням /хоча навіть у провідних клініках України це є скоріше нормою, ніж винятком/.

Майже паралельно з одержанням блокаторів Н2-рецепторів гістаміну в 70-х роках нашого сторіччя був відкритий механізм роботи і шляху регуляції так названого протонового насосу /Н+/ ДО+-АТФази/. Проте вченим треба було більш 10 років, щоб отримати новий клас найбільше ефективних на сьогоднішній день противиразковних препаратів - інгібіторів протонової помпи. Представник 1 покоління інгібіторів протонового насоса - омепразол одержав широке поширення наприкінці 80-х років.

На малюнку 7 була подана загальна схема точок дотику противиразковних препаратів, із якої очевидно, що монотерапія будь-яким із блокаторів 3-х основних рецепторів парієтальної клітини до повного успіху не приведе, тому що секреція, хоч і в меншій мірі, буде здійснюватися шляхом стимуляції вільних рецепторів, що залишилися.

Одночасно призначати по одному препарату з кожної групи для повної блокади усіх рецепторів небажано через достатньо високий ризик можливих різноманітних побічних ефектів і міжмедикаментозної взаємодії, хоча більшість клініцистів так діють, щоб домогтися швидкого клінічного ефекту в окремих хворих.

Це не стосується блокаторів протонової помпи. Як видно з малюнка 7, контролок і омепразол блокують фінальну стадію продукції хлористоводневої кислоти, тобто вихід водневих іонів із парієтальних клітин. Застосувавши ці препарати навіть у вигляді монотерапії, ми маємо можливість заблокувати відразу увесь секреторний процес!

Успіхи в лікуванні виразкової хвороби й інших кислотозалежних захворюваннь, досягнуті шляхом застосування інгібіторів протонової помпи настільки очевидні і загальновизнані в наш час, що відомий гастроентеролог L.Modlin у 1996 році дозволив собі тпкий вислів: “Блокатори Н2-рецепторів гістаміну в лікуванні виразкової хвороби - це вже спогад про минуле, а блокатори протонової помпи - це розуміння дійсного”, - із чим важко не погодитися, оскільки блокатори протонової помпи на

сьогоднішній день є самими ефективними противиразковними препаратами.

Препарати цієї групи в цей час розглядаються як найбільше ефективні противиразкові засоби. Індекс загоєння виразок при їхньому прийомі через 2 тижня приблизно на 15-20%, а через 4 тижні - на 10-15% вище, чим після прийому Н2-блокатора ранітидину.

Причини блискучого успіху блокаторів протонової помпи подані в таблиці 15.

Таблиця 15 ПРИЧИНИ УСПІХУ ІНГІБІТОРІВ ПРОТОНОВОЇ

ПОМПИ

*Чітко встановлений механізм дії

*Оптимальна для лікування кислотозалежних захворювань антисекреторна активність /гальмування і базальної, і стимульованої кислотної продукції/

*Являються самими сильними кислотознижуючими препаратами

*Не вимагають підвищення доз у процесі лікування

*Є препаратами вибору в лікуванні рефлюкс-езофагітів і синдрому Золлінгера-Еллісона

*Мають антихелікобактерну активність і розглядаються як обов'язковий компонент антихелікобактерної терапії

*Проста схема дозування /1 раз в день/

*Відсутність протипоказань, хороша переносимість і низька частота побічних ефектів

Проте варто відразу обмовитися, що майже 10-літній строк застосування в усьому світі інгібіторів протонової помпи 1-го покоління / омепразол, ланзопразол/, показав і певну міру ризику застосування указаних препаратів, поданих у таблиці 16 і характерну саме для препаратів 1-го покоління.

Таблиця 16 ОЦІНКА РИЗИКУ ЗАСТОСУВАННЯ ІНГІБІТОРІВ

ПРОТОНОВОГО НАСОСУ /Wormsly, 1995/

*Омепразол при тривалому застосуванні индукує карциноїдні пухлини шлунка у пацюків у 40% випадків при призначенні людино-сумірних доз

*У 18% пацієнтів у результаті лікування омепразолом розвивається атрофічний гастрит

*У межах 5-літнього лікування омепразолом у 50% пацієнтів розвивається гіперплазія ECL-клітин, у 1/3 із яких виникає макронодулярна гиперплазія, що свідчить про те, що клітини зазнали мутації

*У всіх тварин, що одержували омепразол, було встановлено наростання проліферації клітин слизової оболонки шлунка

Приведені в таблиці 16 дані сприяли тому, що на початку 90-х років у Німеччині і Японії були синтезовані селективні блокатори протонової помпи 2-го покоління. В цей час на Україні ми користуємося тільки одним німецьким препаратом - контролоком, що позбавлений перерахованих у таблиці 16 хиб, характерних для омепразола.