Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia

Трансформированные клетки способны неограниченно делиться в связи с отсутствием у них так называемого контактного торможения, что позволяет им размножаться многослойно (нормальные клетки, соприкос­ нувшись своими поверхностями, прекращают деление, в результате чего формируется однослойная культура). У трансформированных клеток ос­ лаблены адгезивные свойства — они утрачивают способность расплас­ тываться на подложке и прочно прикрепляться к ней. Их деление пере­ стает зависеть от прикрепления к твердому субстрату; они приобретают свойства размножаться в полужидкой среде и образуют так называемые суспензионные культуры. Последнее свойство коррелирует с опухолеродностью (способностью образовывать опухоли при имплантации живот­ ным). Опухолеродность — главный отличительный признак трансформи­ рованной клетки.

Иммортализация опухолевых клеток- Нормальные клетки труд­ но перевести в культуру и практически невозможно поддерживать ее дли­ тельно, поскольку после определенного числа клеточных делений (пас­ сажей) их размножение постепенно замедляется, затем прекращается полностью и клетки в конце концов погибают (так называемый барьер Хейфлика). Число пассажей, которые клетки способны пройти в культу­ ре, различно у разных видов и зависит от возраста животного, от которо­ го эти клетки были исходно получены (чем моложе организм, тем больше возможное число пассажей). По-видимому, в клетке существует некий биологический счетчик числа делений, включающий программу старения

игибели по достижении какой-то критической величины.

Впротивоположность этому трансформированные клетки иммортализованы, т.е. могут делиться неограниченно долго, не проявляя признаков старения. У них, кроме того, часто обнаруживают различные дефекты механизма апоптоза, в силу чего они способны выживать в ус­ ловиях, гибельных для нормальных клеток. Благодаря этому свойству куль­ туры опухолевых клеток можно поддерживать десятилетиями.

11.3.4. Межклеточная кооперация

Установлено, что важную сдерживающую роль по отношению к трансформированным клеткам могут играть их соседи. Роль межкле­ точной кооперации (и межклеточных контактов как механизма ее реали­ зации) в функционировании нормальных клеток чрезвычайно велика. «Асоциальность» трансформированных клеток является, в частности, следствием ослабления их контактов с другими клетками. По достиже­ нии некой критической массы трансформированные клетки способны ус­ кользнуть из-под тканевого контроля и дать начало опухоли.

11.3.5. Свойства злокачественных опухолей

Злокачественные опухоли характеризуются катаплазией, метапла­ зией, дисплазией, инвазивным и деструктивным ростом, метастазированием.

308

Катаплазия (анаплазия — снижение дифференцировки ткани) — появление слабо дифференцированных или недифференцированных, похожих на эмбриональные клеток (приставка «ката» означает движение вниз, снижение уровня дифференцировки). Опухоль может утрачивать частично или полностью тканеспецифические признаки. Этот процесс протекает хаотично и нередко приводит к образованию атипичных кле­ ток, не имеющих аналогов в Нормальных тканях.

Метаплазия (от латинского metaplasis — преображение) — стойкое изменение морфофизиологических свойств клеток (ткани), сопровожда­ ющееся превращением их в клетки (ткань) другого типа (например, клет­ ки соединительной ткани начинают образовывать кость в неподходящем месте).

Дисплазия (от латинского dys — нарушение, расстройство и plasis — форма, образование) — нарушение в опухолевом очаге характер­ ной для данной ткани структуры, ее атипия (по своему строению, распо­ ложению и взаимоотношениям клеточных элементов опухоль резко отли­ чается от исходной нормальной ткани).

Инвазивный и деструктивный рост, метастазирование. Раковые опухоли растут, инфильтрируя (прорастая) окружающие ткани и вызывая их деструкцию. Они часто дают метастазы (вторичные очаги в отдален­ ных тканях и органах).

Метастазирование — многоэтапный процесс, входе которо­ го отбирается и выживает небольшая субпопуляция клеток, предсуществующих в «родительской» опухоли и дающих на­ чало вторичным опухолевым очагам; в большинстве случа­ ев означает финальную стадию процесса.

Опухоли обладают существенно разным метастатическим потенци­ алом Конечный результат определяется как свойствами самих опухоле­ вых клеток, так и условиями внутренней среды организма (теория «семе­ ни» и «почвы» — Paget, 1889). Клинически значимые метастазы появляются после многоэтапного отбора опухолевых клеток, причем каждый из эта­ пов влияет на скорость процесса в целом.

Исключительно важную роль в росте опухоли (как первичного очага, так и его метастазов) играет ангиогенез. Опухоли диаметром 1—2 мм получают все необходимое посредством диффузии, однако их дальней­ ший рост зависит от кровоснабжения и, следовательно, от новообразо­ вания сосудов. Опухоль способна продуцировать стимулирующие ангио­ генез факторы, которые обусловливают врастание сосудов в опухолевый очаг путем миграции в него эндотелиальных клеток из прилегающей со­ единительной ткани. Как и в физиологических условиях (заживление раны), активность ангиогенеза в опухоли определяется балансом белковрегуляторов, как позитивных (ангиогенин, фактор роста гепатоцитов, трансформирующие ростовые факторы а и р , фактор некроза опухолей, простагландины Е1 и Е2, интерлейкин-8 и др.) и негативных (ангиостатин, ингибитор хрящевой ткани, гепариназа, интерфероны а и р , тромбоспондин, тканевой ингибитор металлопротеиназ и др.).

309

Формирование метастаза — событие в принципе маловероятное. В крови онкологических больных, не имеющих метастазов, часто обнару­ живают циркулирующие опухолевые клетки. Их подавляющее большин­ ство в кровеносном русле разрушается естественными киллерами и мак­ рофагами, тогда как очень малая часть (менее 0,05 %) выживает благодаря естественному отбору на резистентность к природным «киллерам» и спо­ собность подавлять их функцию. Сохранившие жизнеспособность клетки задерживаются в узких сосудах того органа, к которому имеют тропность (многие опухоли проявляют тенденцию к преимущественному метастазированию в определенные ткани, например аденокарцинома молочной железы метастазирует в кости и головной мозг, а нейробластома — в пе­ чень и надпочечники).

11.3.6. Взаимоотношения опухоли и организма

Взаимоотношения опухоли и организма весьма многообразны и про­ тиворечивы. С одной стороны, организм, являющийся для опухоли внеш­ ней средой, создает ей необходимые условия существования и роста (обеспечивая, например, ее кровоснабжение), а с другой —с большим или меньшим успехом противодействует ее развитию.

Развитие опухоли — интерактивный процесс (акты «агрес­ сии» опухоли чередуются с ответными «контрмерами» орга­ низма). Исход этой борьбы предопределен громадным по­ тенциалом «агрессивности» опухоли, с одной стороны, и ограниченностью защитных ресурсов организма — с другой.

Иммунная защита . Далеко не всякий возникший в организме клон опухолевых клеток превращается в злокачественную опухоль. Организм располагает определенными, хотя и ограниченными, средствами проти­ водействия. На первых этапах действует система так называемой есте­ ственной неспецифической резистентности, способная элиминировать небольшое количество (от 1 до 10ОО) опухолевых клеток. К ней относятся естественные киллеры — крупные гранулярные лимфоциты, составляю­ щие от 1 до 2,5 % от всей популяции периферических лимфоцитов, и мак­ рофаги.

Специфический противоопухолевый иммунитет обычно развивает­ ся слишком поздно и не очень активен. Спонтанные опухоли животных и человека слабоантигенны и легко преодолевают этот барьер. Однако в некоторых случаях он, по-видимому, способен играть существенную роль.

Паранеопластический синдром — проявление генерализованно­ го воздействия опухоли на организм. Его формы разнообразны — состо­ яние иммунодепрессии (повышенная подверженность инфекционным заболеваниям), тенденция к повышению свертываемости крови, сердеч­ но-сосудистая недостаточность, мышечная дистрофия, некоторые ред­ кие дерматозы, пониженная толерантность к глюкозе, острая гипоглике­ мия при опухолях больших размеров и другие.

310

Одним из проявлений паранеопластического синдрома является так называемая раковая кахексия (общее истощение организма), которая возникает в периоде, близком к терминальному, и часто наблюдается при раке желудка, поджелудочной железы и печени. Она характеризуется потерей массы тела, в основном из-за усиленного распада белков ске­ летных мышц (частично миокарда), атакже истощения жировыхдепо; со­ провождается отвращением к пище (анорексией) и изменением вкусо­ вых ощущений. Одна из причин кахексии — повышенный (иногда на 20—50 %) расход энергии, обусловленный, по-видимому, гормональным дисбалансом.

11.3-7. Механизмы резистентности опухолей

ктерапевтическим воздействиям

Пролиферирующие клетки, как правило, более чувствительны к раз­ личным токсичным агентам, чем клетки покоящиеся. В значительной сте­ пени это объясняется тем, что только в пролиферирующих клетках про­ исходит синтез ДНК, на подавлении которого собственно и основано действие многих цитотоксических агентов. С этой точки зрения, казалось бы, уничтожение опухолевых клеток в организме — цель вполне дости­ жимая. Однако ситуация осложняется тем, что в организме существует много тканей, нормальное и быстрое обновление которых поддержива­ ется субпопуляцией активно пролиферирующих клеток (кожа, слизистая оболочка кишечника, кроветворные органы, половые железы). Эти ткани также сильно страдают при воздействии на организм цитотоксических со­ единений, что наблюдают в большинстве случаев химиотерапии при раке. Главная задача — определить так называемоетерапевтическоеокно, т.е. интервал доз того или иного лечебного агента, обеспечивающий макси­ мальное воздействие на опухоль и минимальное — на ткани организма.

В то же время неоднократно упоминавшееся кардинальное свойство опухоли — нестабильность генома и обусловленная ею клональная ге­ терогенность — способствуют непрерывной генерации в ней новых кле­ точных вариантов, из которых некоторые резистентны к цитотоксическим воздействиям. Именно эти клоны опухолевых клеток отбираются в процесселечения онкологических больных, что делает каждый последующий курс менее эффективным. Основными методами консервативного лече­ ния злокачественных опухолей являются гормоно- и химиотерапия, в про­ цессе которых обнаруживают феномен возникновения в опухолевых клет­ ках соответствующего вида резистентности, в основе которой лежат специфические механизмы.

Гормональная резистентность опухолей. Среди гормональных соединений, способных эффективно регулировать рост клеток, наиболее распространенными и активно используемыми в клинической практике являются стероидные гормоны (андрогены и эстрогены, продуцируемые соответственно мужскими и женскими половыми железами, гормоны группы прогестинов; кортикостероидные гормоны, продуцируемые корой

311

надпочечников). Если под контролем половых стероидов и прогестинов находятся преимущественно ткани половой сферы, то кортикостероидные гормоны, в частности глюкокортикоиды, контролируют размножение некоторых клеток организма. Половые стероидные гормоны, проникая в клетки-мишени, активируют клеточное деление. Глюкокортикоидные гор­ моны и, частично, прогестины, напротив, ингибируют рост клеток.

Различают гормонально-зависимые (частично или полностью регу­ лируемые стероидными гормонами) и гормонально-независимые (пол­ ностью выходящие из-под контроля) опухоли. В связи с этим основной задачей является определение степени гормональной зависимости кон­ кретной опухоли, что служит основанием для назначения гормонотерапии.

Вслед за проникновением стероидных гормонов в клетки-мишени они образуют комплекс со специфическим белком-рецептором, локали­ зованным в цитоплазме. Гормонрецепторный комплекс транслоцируется затем в ядро, где взаимодействует с определенными последователь­ ностями ДНК, воздействуя тем самым на активность прилежащих генов. Таким образом, присутствие в клетке специфического рецептора — не­ обходимое условие сохранения ею гормональной зависимости. Однако во многих опухолях специфический гормонсвязывающий рецептор отсут­ ствует, поэтому они становятся гормонально-независимыми. Определе­ ние концентрации гормональных рецепторов в опухолевой ткани сегодня обязательно при раке яичника, молочной железы, простаты, аденокарциноме матки и др.

Опухолевая прогрессия может приводить к потере клетками специ­ фических гормонсвязывающих рецепторов и в результате — к возникно­ вению гормональной резистентности опухолей.

Присутствие специфического рецептора — хотя и необходимое, но далеко не достаточное условие гормональной зависимости клетки. Су­ ществуют опухоли, клетки которых содержат гормонсвязывающие рецеп­ торы, но утратили (полностью или частично) гормональную зависимость в результате тех или иных дефектов на нижележащих этапах соответству­ ющих сигнальных путей. Кроме того, гормональная зависимость опухоли может резко снижаться в присутствии факторов роста, вызывающих ак­ тивную клеточную пролиферацию. К такому же конечному результату мо­ жет приводить и конститутивный (постоянный) синтез в некоторых опухо­ левых клетках рецепторов ростовых факторов и митогензависимых ферментов.

Гиперпродукция ростовых факторов и их рецепторов, активация сиг­ нальных путей — процессы, обусловливающие гормональную резистен­ тность опухолей даже при сохранении последними специфических гор­ монсвязывающих рецепторов.

Отмеченные выше характеристики опухоли — концентрация гормон­ связывающих рецепторов и активность сигнальных путей — не являются чем-то неизменным и статичным. Понятие «прогрессии» подразумевает способность опухоли приспосабливаться к окружающей среде, в частно­ сти к действию цитостатических соединений. Стероидные гормоны — не

312

исключение. Повторяющиеся курсы гормонотерапии могут вызывать по­ явление клонов опухолевых клеток с пониженной гормональной чувстви­ тельностью и лишь сочетание разных видов лечения может оказаться эффективным.

Резистентность опухолей кхимиопрепаратам. Существует прин­ ципиальное положение, согласно которому опухолевые клетки не обла­ дают какими-либо свойствами, которыми не были бы наделены клетки нормальные на тех или иных стадиях своего жизненного цикла. Это поло­ жение применимо и к феномену резистентности опухолей к химиопрепаратам. Один из типов такой резистентности обусловлен резким усилени­ ем в опухолевых клетках механизма, функционирующего и в норме. Так, в клетках разных типов существует универсальный механизм удаления ксе­ нобиотиков—чужеродных соединений. Центральным звеном этого ме­ ханизма является так называемый Р-гликопротеин — белок, который действует подобно насосу, активно связывая и выбрасывая из клетки чу­ жеродные соединения различных типов. Этот феномен называют множе­ ственной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Для многих злокачествен­ ных опухолей характерен высокий уровень МЛУ, причем существенно увеличивающийся при продолжительном их контакте с различными химиопрепаратами. Молекулярный механизм этого явления — амплифика­ ция в опухолевых клетках соответствующих генов группы MDR (от англ. multi-drug resistance).

Одна из причин резистентности злокачественных опухолей к дейст­ вию химиопрепаратов — активация защитной системы множественной лекарственной устойчивости.

Феномен МЛУ, хотя и не единственный, но практически наиболее важ­ ный способ защиты клетки от цитотоксического действия различных хи­ миопрепаратов.

Таким образом, в области экспериментальной онкологии сделаны фундаментальные открытия, значительно расширившие наши представ­ ления не только о том, как нормальная клетка трансформируется в опухо­ левую, но и каковы механизмы ее размножения, функционирования и ги­ бели. «Загадка рака», как ее представляли еще некоторое время тому назад, более не существует, поскольку при невыясненности пока еще многих деталей совершенно ясны основные принципы клеточной транс­ формации. Нет никаких сомнений в том, что в исторически короткий срок будут заполнены все недостающие информационные «бреши». Прогресс в теоретическом плане очевиден, однако менее существенны достиже­ ния в лечении злокачественных новообразований. Не удалось^пока выя­ вить такие биохимические особенности опухолевых клеток, которые по­ зволяли бы, с одной стороны, идентифицировать процесс на самых ранних, ещедоступныхлечению, стадиях его развития, и, с другой — найти ту «магическую пулю», которая избирательно поражала бы злокачествен­ ные клетки, не затрагивая нормальные.

Тем не менее, есть основания для осторожного оптимизма. Во-пер­ вых, становятся все более эффективными профилактические мероприя-

313

Часть третья НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИЙ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

Глава 12. Патологическая физиология нервной системы

Расстройства деятельности нервной системы могут быть вызваны наследственно обусловленным нарушением обмена веществ, врожден­ ными дефектами развития нервной системы, патогенным действием хи­ мических и физических факторов, расстройствами общего и местного кровообращения, аутоиммунными процессами, инфекциями, неопласти­ ческими образованиями, нарушением питания — т.е. всемитемижефакторами, которые вызывают расстройства деятельности других органов и систем. В то же время ответ нервной системы на повреждения, вызван­ ные действием этих факторов, так же как и механизмы компенсации на­ рушенных функций, иначе говоря, патогенез болезней нервной системы, имеет ряд особенностей, которые определяются физиологией и морфо­ логией нервной системы.

1 2 . 1 . Общие реакции нервной системы на повреждение

В строгом смысле слова всякое повреждение нервной системы, вы­ зывающее гибель нейронов, приводит к необратимым последствиям, по­ скольку нервные клетки взрослого не способны к делению. Тяжесть этих последствий определяется тем, в какой мере деятельность утраченных нейронов может быть компенсирована неповрежденными нейронами.

При этом действуют два главных, отчасти связанных между собой механизма компенсации: один обусловлен способ­ ностью нейронов реорганизовывать свои синаптические кон­ такты с клетками-мишенями; другой — способностью нерв­ ной системы к обучению и формированию новых навыков.

Примером компенсации первого рода может служить реиннервация волокон какой-либо скелетной мышцы после гибели части ее мото­ нейронов в результате вирусной инфекции, когда аксоны сохранившихся мотонейронов дают дополнительные коллатерали, образующие синапти­ ческие контакты с потерявшими иннервацию мышечными волокнами. Примером компенсации второго рода могут служить новые навыки хож­ дения у людей со спинной сухоткой (tabes dorsalis) — расстройствами проприоцепции в результате нейросифилиса. Когда в результате нару-

315

шения проприоцепции человектеряет ощущение положения своих конеч­ ностей, он может стоять и ходить, научившись компенсировать этот де­ фект с помощью зрения.

системы ярко проявляется при расстройствах нервных механизмов уп­ равления движениями в виде «негативных» и «позитивных» симптомов.

Длительное существование в центральной нервной системе очага патологического возбуждения, возникшего, например, в связи с источ­ ником хронической боли на периферии или с травматическим поврежде­ нием головного мозга, существенно влияет на обмен веществ и действие генов в соответствующих нейронах, что делает их генераторами патоло­ гически усиленного возбуждения, способного менять функцию многих (если не всех) отделов нервной системы (принцип «патологической де­ терминанты»).

Специальный тип патологии нейронов обусловлен нарушением внутриаксонного переноса (транспорта) веществ из тела (сомы) нервной клет­ ки каксонным окончаниям и обратно. Аксон и аксонныетерминалилише­ ны аппарата белкового синтеза, поэтому поддержание их структуры и функции целиком зависит от синтеза соответствующих белков и субкле­ точных органелл (в том числе митохондрий и синаптических везикул) в соме нейрона и их антеградного («направленного вперед») транспорта на периферию. В то же время сома «узнает» о состоянии обменных процес­ сов на периферии благодаря существованию обратного (ретроградного) транспорта химических веществ и субклеточных частиц от окончаний ак­ сона к телу нейрона.

Нарушения аксоплазматического транспорта играют определенную роль в патогенезе многих болезней периферической нервной системы, однако их последствия особенно очевидны при травматических разры­ вах стволов периферических нервов, когда полное прекращение аксо­ плазматического тока сопровождается полным разрушением нервных во­ локон, расположенных дистальнее места разрыва нерва — явление так называемой вааллеровской дегенерации. Первыми признаками дегене­ рации следует считать нарушения синаптической передачи возбуждения с окончаний двигательных волокон на мышцу, которые выявляют уже че­ рез несколько часов после острого травматического разрыва нерва. Ха­ рактерные морфологические дегенеративные изменения дистальных от­ резков разорванных нервных волокон обнаруживают в течение первых 7—8 сут после травмы. Цитоплазма аксона набухает и распадается на множество отдельных частиц (капелек). Миелиновая оболочка отходит от аксона и фрагментируется. Частички аксона и миелина поглощаются мак­ рофагами и пролиферирующими шванновскими клетками. Полная гибель периферических отрезков разорванных нервных волокон происходит в течение нескольких недель.

Перерыв нервных волокон нарушает ретроградный аксональный транспорт, что вызывает существенные изменения в соме нейрона,

316

обозначаемые термином «ретроградная дегенерация». Объем тела нерв­ ной клетки увеличивается, ядро набухает и смещается к периферии. Про­ исходит распад вещества Ниссля (хроматолиз), связанный с реоргани­ зацией шероховатого эндоплазматического ретикулума, что необходимо для усиления синтеза белка и восстановления (регенерации) погибшего отрезка аксона. Если разрыв нервного волокна происходит вблизи сомы нейрона, нейрон обычно погибает. В других случаях возможна регенера­ ция аксонов сохранивших жизнеспособность нейронов, которая начина­ ется с того, что на концах культей проксимальных отрезков каждого ра­ зорванного нервного волокна образуется множество тонких растущих в разных направлениях веточек («спрутинг»). Некоторые из этих веточек врастают в «рукава» или «каналы», образованные на месте погибших нерв­ ных волокон пролиферирующими шванновскими клетками и клетками соединительной ткани, и таким образом достигают своих прежних кле­ ток-мишеней или, если речь идет о чувствительных волокнах прежних ре­ цептивных полей. Многие нервные волокна регенерируют ошибочными путями. При травмах крупных смешанных нервов это иногда приводит к тому, что аксоны мотонейронов какой-либо одной мышцы образуют синаптические контакты с волокнами другой мышцы, а чувствительные нерв­ ные волокна не возвращаются к прежним рецептивным полям. В резуль­ тате возникают определенные нарушения в управлении скелетной мускулатурой и ошибки в локализации и оценке ощущений. Скорость ре­ генерации варьирует от 2 до 4 мм в 1 сут.

Явления хроматолиза с последующей регенерацией погибшего пе­ риферического отростка нейрона характерны для нейронов, аксоны ко­ торых выходят за пределы центральной нервной системы. Нейроны, от­ ростки которых не выходят за пределы ЦНС, отвечают на перерезку аксонов хроматолизом, но затем либо дегенерируют, либо атрофируют­ ся,^возможно, потому, что не могут восстановить своих синаптических свя­ зей. В ряде клеток, например в нейронах таламуса", перерезка аксонов вообще способствует хроматолизу.

Гибель центральных нейронов вызывает специфическую реакцию глиальных клеток мозга (астроцитов, олигодендроцитов, микроглии, эпендимальных клеток). Некоторые из этих клеток обнаруживают фагоцитар­ ную активность, поглощают продукты распада нейронов, нейтрализуют токсичные продукты распада, способствуя тем самым заживлению. Вме­ сте с тем астроцитарные клетки отвечают на повреждение сильной про­ лиферацией. Пролиферация астроцитов приводит к образованию в мес­ те травмы глиального рубца, который препятствует регенерации аксонов.

Нервные клетки, лишенные синаптических связей, сморщиваются и де­ генерируют, поэтому гибель какой-либо одной популяции нейронов при­ водит к появлению дегенеративных изменений в популяции денервированных нейронов — явление транснейрональнойдегенерации. Примером может служить дегенерация нейронов латерального коленчатого тела,

317