Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia
.pdfром снижении кальция возможен ларингоспазм. Тетанию могут провоци ровать эмоциональное напряжение, физическая нагрузка, беременность, тошнота и рвота.
Гипокальциемия может приводить к изменениям на ЭКГ — удлине нию интервалов ОТ, БТ, инверсии зубца Г, в редких случаях возможна пол ная блокада.
Гиперкальциемия — повышение концентрации кальция в плазме взрослых до уровня свыше 10,1 мг/100 мл при нормальном содержании альбуминов и глобулинов.
Причины и механизмы развития гиперкальциемии. Частой при чиной гиперкальциемии является первичный гиперпаратиреоз, который в 85 % случаев обусловлен аденомой паращитовидных желез (локали зованной в одной или четырех паращитовидных железах) и в 1 5 % слу чаев — гиперплазией этих желез. Нередко гиперкальциемия сопутствует злокачественным новообразованием — раку легких, молочной железы, предстательной железы, болезням крови (миелома, лимфома). Биохи мические изменения при первичном гиперпаратиреозе обусловлены влиянием на гомеостаз кальция повышенной концентрации в плазме паратгормона и 1,25-дигидроксивитамина 03 . Паратгормон вызывает гиперкальциемию путем стимуляции резорбции кости остеокластами и уменьшения экскреции кальция почками. Помимо этого, паратгормон уве личивает синтез 25-дигидроксивитамина 03 , который повышает абсорб цию кальция кишечником.
Разные механизмы |
определяют |
гиперкальциемию |
при |
злокачест |
венных новообразованиях. При |
раке легких |
и карциноме |
почек |
опухоль |
продуцирует гуморальный фактор, способствующий резорбции кости и увеличению реабсорбции кальция канальцами почек. При миеломе при чиной гиперкальциемии является продукция лимфокинов, способных сти мулировать остеокласты. Не полностью ясны механизмы, вызывающие гиперкальциемию при других новообразованиях.
Причинами гиперкальциемии при саркоидозе и других гранулематозных процессах являются высвобождение и увеличение концентрации в крови 1,25-дигидроксивитамина 03 , который продуцируется гранулематозной тканью. В редких случаях причинами гиперкальциемии могут быть интоксикация витамином О, витамином А, применение избыточного количества антацидов, тиазидов.
Последствия гиперкальциемии. При гиперкальциемии подавля ется секреция паратгормона и увеличивается высвобождение кальцитонина. Кальцитонин вызывает падение резорбции кости; наряду с этим уменьшается синтез 25-дигидроксивитамина 03 в канальцах почек. Эти метаболические изменения способствуют нормализации уровня кальция в плазме.
При гиперкальциемии возможны патологические проявления со сто роны ЦНС, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек. Неврологические расстройства при гиперкальциемии выража ются в сонливости и летаргии, которые следуют за головными болями,
258
раздражительностью. В некоторых случаях возможна спутанность созна ния, в тяжелых случаях — ступор. Нередко возникают мышечная слабость, гипотония мышц. Среди нарушений желудочно-кишечного тракта возмож но появление анорексии, тошноты и рвоты, главным образом наблюдаю щиеся при первичном гиперпаратиреозе; у многих пациентов с гиперкальциемией развивается артериальная гипертензия, однако не получено доказательств определенной корреляции между гипертензией и гипер-
кальциемией. Гиперкальциемия влияет на функцию миокарда, оказыва
ет инотропный эффект (увеличивает сократимость миокарда) и укорачи вает систолу желудочков (хронотропный эффект). При повышении концентрации кальция в сыворотке до 13 мг/100 мл возможны изменения на ЭКГ — укороченные интервалы 07 .
Дигоксин и кальций оказывают на миокард синергический эффект. У пациентов с гиперкальциемией нарушается способность концентриро вать мочу, поскольку гиперкдльциемия способствует резистентности со бирательных трубок к эффекту АДГ. Механизм не выяснен. При гиперкальциемии возможно развитие метаболического алкалоза, механизм его также не выяснен.
9.5.4. Нарушение баланса фосфатов
Около 85 % фосфора находится в костях, 14 % — в клетках мягких тка ней, 1 % — во внеклеточной жидкости. Фосфор необходим для прочности костей и является их существенным элементом. Дефицит фосфора способ ствует размягчению костей.
Около 70 % фосфора крови представлено фосфолипидами и 30 % — неорганическими фосфатами. Анализ концентрации фосфатов, прово димый в клинических лабораториях, относится к неорганической фрак ции фосфора. Неорганические фосфаты циркулируют или в свободной форме (85 %) или — в связанном с белком состоянии (15 % ) . При физио логическом значении рН около 50 % свободных фосфатов циркулируют в свободной форме НР04~ и 40 % как компонент солей натрия, кальция и магния, 0,01 % — в виде Р04 ".
В норме уровень фосфатов в плазме взрослых составляет 2,5—4,5 мг/100 мл. Фосфаты плазмы являются «обменным фондом» между раз ными органами, содержащими фосфаты, и органами, регулирующими уровень фосфатов (тонкая кишка, почки, кости, клеточные фосфаты). Кро ме того, фосфаты являются буферной системой. Регуляция баланса фос фатов почками — один из важных механизмов стабилизации кислотноосновного баланса.
Три органа регулируют баланс фосфатов:
•кишечник, где всасываются фосфаты;
•почки — главный орган, выделяющий фосфаты;
•кости, где локализуется резервуар фосфатов.
Уровень фосфатов в крови регулируется паратиреоидным гормоном 1,25-дигидрохолекальциферолом и кальцитонином, т.е. регуляция уров ня фосфатов и кальция тесно связана между собой.
259
Гипофосфатемия — снижение концентрации неорганических фос фатов в плазме (сыворотке). Гипофосфатемия может не отражать обще го содержания фосфора. Нерезкое снижение фосфатов (до 1 —2,5 мг/100 мл) обычно не приводит к каким-либо серьезным расстройствам, сниже ние фосфата до уровня ниже 1 мг/100 мл совпадает с развитием клини ческих симптомов и требует коррекции.
Причины гипофосфатемии. Различают умеренную и тяжелую гипофосфатемию. Умеренной гипофосфатемии могут способствовать три основных фактора:
• увеличение потери фосфатов с мочой (гиперпаратиреоз, дефицит витамина О, остеомаляция при онкологических заболеваниях, алко гольная интоксикация, ацидоз, увеличение объема внеклеточной жидкости, лекарственные средства — кальцитонин, диуретики, глюко- и минералокортикоиды);
•падение всасывания фосфатов кишечником (применение антацидов, дефицит витамина О, злоупотребление алкоголем, голодание);
•приток фосфатов в клетки (снижение массы тела, респираторный алкалоз, интоксикация салицилатами, введение инсулина, глюкозы, фруктозы).
Тяжелая гипофосфатемия может развиваться при синдроме абсти ненции, снижении массы тела, нарушении всасывания фосфатов в кишеч нике, диабете, диабетическом катоацидозе.
Обычно тяжелая гипофосфатемия сочетается с падением общего содержания фосфора. При тяжелой гипофосфатемии могут нарушаться функции различных органов. Гипофосфатемия прежде всего приводит к снижению 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах, что способствует повы шенному поглощению кислорода гемоглобином и тканевой гипоксии. Наряду с этим возникают падение в тканях аденозинфосфата и последу ющее снижение усвоения клетками микроэргов. Наряду с дисфункцией эритроцитов развивается дисфункция лейкоцитов (нарушение хемотак сиса, бактерицидных свойств), тромбоцитов (тромбоцитопения, тенден ция к геморрагиям).
Повреждение мышц развивается при сочетании уменьшения уров ня фосфатов со снижением содержания внутриклеточного фосфора и уве личением содержания в клетках воды, натрия и хлоридов. Очевидное вза имоотношение между гипофосфатемией и алкогольной миопатией обнаруживается при хроническом алкоголизме.
Дефицит фосфора способствует развитию миалгии, миопатии. При падении уровня фосфатов в сыворотке ниже 1 мг/100 мл возможен рабдомиолиз. Гипофосфатемия способствует снижению сократительной спо собности диафрагмы. Дефекты скелета могут наблюдаться при гипофос фатемии в связи с увеличением синтеза 1,25-дигидроксивитамина Р3 в почках и уменьшении высвобождения паратгормона. Повышение кон центрации в крови 1,25-дигидроксивитамина 03 увеличивает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике, стимулирует резорбцию кости и вы свобождение кальция в кровь.
260
Гиперфосфатемия — увеличение содержания фосфатов в плазме свыше 4,5 мг/100 мл.
Причины гиперфосфатемии. Частой причиной гиперфосфатемии яв ляется снижение экскреции фосфатов вследствие развития почечной не достаточности. Кдругим причинам относится гиперпаратиреоз, повышен ное поступление фосфатов из внеклеточной жидкости, выход фосфора из клеток при усиленных катаболических процессах — инфекциях, синд роме размозжения мышц, перегревании, применении цитостатиков, ге молитической анемии, острой лейкемии.
Гиперфосфатемия, вызванная почечной недостаточностью, играет ведущую роль в развитии вторичного гиперпаратиреоза и почечной остеодистрофии. При падении клубочковой фильтрации и задержке фос фатов (не проявляющейся клинически) уменьшается содержание иони зированного кальция в плазме, что стимулирует секрецию паратгормонов. Повышенный уровень паратгормонов увеличивает фосфатурию, однако при резком падении клубочковой фильтрации все же возникает положи тельный баланс фосфатов, если не ограничивать потребление фосфатов.
При повышении уровня фосфатов в плазме возникает гипокальциемия, механизм которой до конца не ясен. Установленным фактом счита ется увеличенное отложение кальция в мягких тканях. В эксперименте при быстром повышении концентрации фосфатов в крови (до 6 мг/100 мл) возникают гипокальциемия и тетания, при медленном повышении влия ние гиперфосфатемии на уровень кальция не обнаруживалось. Гипокальциемический эффект введения в плазму фосфатов наблюдается у паци ентов с метаболическими нарушениями в костях, в то время каку здоровых подобный эффект отсутствует.
9.5.5. Нарушение баланса магния
В теле человека содержится приблизительно 24 г магния: 60 % кос тях, 20 % — в скелетных мышцах. Во внеклеточной жидкости содержится 1 % магния и внутри клеток — 39 %. В норме уровень магния в сыворотке составляет 1,4—2,1 мэкв/л. Около 60 % магния в сыворотке представле но в виде свободных ионов, 30 % — в связанном с белком состоянии и 10 % — в комплексе с бикарбонатами, фосфатами и цитратами.
Гомеостаз магния определяется функцией кишечника (всасывание магния), почек (экскреция) и состоянием костей. Характер механизмов, реагирующих на гомеостаз магния, не полностью выяснен. В эксперимен те резкое ограничение магния приводит к значительному уменьшению экскреции магния с мочой, хотя уровень магния в сыворотке может оста ваться нормальным.
Гипомагниемия — снижение концентрации магния в сыворотке до 1,4 мэкв/л. Три механизма обусловливают гипомагниемию: уменьшение всасывания в кишечнике; увеличение экскреции с мочой; перераспреде ление магния из внеклеточного пространства в клетки. Дефицит магния часто совпадает со снижением общего содержания магния и наблюдает -
261
ся при поносах, стеаторее. Потеря магния почками отмечается при врож денных дефектах реабсорбционного механизма — синдроме Бартера (калийтеряющая нефропатия, гиперальдостеронизм, нефрокалыдиноз), при менении диуретиков, аминогликозидов, циспластина, циклоспорина, амфотерицина В.
При альдостеронизме увеличение экскреции магния является ре зультатом увеличения объема внеклеточной жидкости, что способствует падению реабсорбции магния. Гипомагниемии обычно сопутствует гипокальциемия. Неадекватное высвобождение паратгормона в ответ на ги покальциемию наблюдается при состояниях, сопровождающихся гипомагниемией. В некоторых случаях гиперкальциемия способствует ингибиции реабсорбции магния.
Последствием снижения концентрации магния в крови могут быть расстройства ЦНС (потеря памяти, апатия и депрессия, спутанность со знания), нервно-мышечные нарушения (тетания, тремор, атаксия, сла бость мышц), нарушение сердечной деятельности (желудочковая тахи кардия, фибрилляция желудочков), расстройства эндокринной системы (снижение высвобождения паратгормона, увеличение резистентности органов-мишеней к действию паратгормона). Тетания при снижении кон центрации магния обычно развивается при сопутствующей гипокальциемии, нередко выявляется симптом Хвостека.
Гипомагниемия часто сочетается с гипокалиемией, что обусловли вает развитие нарушения ритма сердца. Стабильность нарушений ритма сердца, несмотря на концентрацию калия, свидетельствует о необходи мости коррекции сопутствующей гипомагниемии.
В редких случаях в генезе гипомагниемии может играть роль пере распределение магния, что может наблюдаться при коррекции метабо лического ацидоза при хронической почечной недостаточности, а также при голодании.
Г и п е р м а г н и е м и я — концентрация магния в сыворотке, превы шающая 2,1 мэкв/л. Чаще всего гипермагниемия является результатом повышенного поступления магния в кровь, не соответствующего экскре торным возможностям почек. Это наблюдается при парентеральном вве дении растворов, содержащих магний, пациентам с нарушенной функци ей почек.
Интенсивное введение антацидов, содержащих магний, также мо жет способствовать гипермагниемии. Гипермагниемия может обусловить нарушение сердечной деятельности (брадикардия, АВ-блокада, останов ка сердца) и депрессию симпатических ганглиев, поскольку способству ет нарушению нервно-мышечного проведения.
9 . 6 . Нарушение кислотно-основного баланса
Нарушение кислотно-основного баланса (КОБ) может осложнять течение многих заболеваний, являясь следствием изменений газового состава крови, метаболических расстройств, которые возникают, напри-
262
мер, при недостаточности дыхания, кровообращения, печени, почек, при эндокринных заболеваниях, патологии желудочно-кишечного тракта, си стемы крови и др.
Для оценки характера изменений КОБ принято оценивать концент рацию Н+ в артериальной крови, т.е. определять рН крови; рН — отрица тельный логарифм концентрации водородных ионов. Увеличение рН кро ви более 7,45 свидетельствует о защелачивании (алкалемии), уменьшение рН менее 7,55 — о закислении (ацидемии).
При существенных сдвигах рН в ту или иную сторону нарушаются функции клеток, прежде всего работа их многочисленных ферментных систем, изменяются направленность и интенсивность окислительно-вос становительных процессов, способность гемоглобина связывать и отда вать кислород. Изменяется водный-электролитный баланс, увеличивается проницаемость клеточных мембран и др.
Уменьшение рН крови менее 6,8 и увеличение более 7,7 несов местимы с жизнью. Для поддержания концентрации ионов водорода и соответственно рН в таком узком диапазоне в организме существуют спе циальные системы — это буферные системы крови и клеток и физиоло гические — главным образом легкие и почки.
9 . 6 . 1 . Основы регуляции кислотно-основного баланса
Роль буферных систем. Буфер — это слабая кислота или основа ние, которые противостоят изменению рН при добавлении сильной кис лоты или основания. Буферные системы клеток и плазмы крови играют первостепенную роль в поддержании относительно узкого диапазона рН, в котором протекают физиологические клеточные и внеклеточные про цессы. Главной буферной системой крови служит система С02 —бикар бонат, которая действует во внеклеточной и внутриклеточнойжидкостях организма. Кроме того, внутриклеточные белки, гемоглобин, белки плаз мы и составные элементы костей (например, карбонаты и коллаген) так же играют роль буферов.
Анион бикарбоната присутствует в большинстве жидкостей организ ма и является его главным щелочным резервом. Бикарбонат реагирует с ионом водорода, образуя угольную кислоту, которая существует в равно
весии с С 0 2 (Н+ + НС03 " о Н 2 С 0 3 о С0 2 + Н2 0). Превращение Н2 С03 в Н2 0 и С0 2 катализируется ферментом карбоангидразой. В ходе метаболизма
образующиеся Н+ взаимодействуют с бикарбонатом, образуя Н2 С03 , а затем С0 2 и Н2 0. Углекислый газ выводится легкими. И, наоборот, когда С02 образуется в процессе клеточного метаболизма, угольная кислота диссоциирует на Н+ и НС03~.
рН системы, в которой протекают эти реакции, рассчитывается на основе уравнения Гендерсона-Хассельбаха. Оно выводится из уравнения, для константы диссоциации (Ка ) угольной кислоты:
263
или в логарифмической форме:
Величина рКа для буферной системы С02 —бикарбонат равна 6,1 Концентрация бикарбоната в плазме артериальной крови здорового че ловека — 24 ммоль/л, а нормальное парциальное давление углекислого газа — 40 мм рт.ст. Следовательно, в норме рН артериальной крови со ставляет 7,4:
Величина рКа для буферов-белков равна 7,4 (Н-белок <-> Н+ + бе лок). Величина рКа для буфера-фосфата — 6,8 (Н2 Р04 <-> Н+ + НР04 2) Бел ки и фосфаты являются главными внутриклеточными буферами.
Изменение функций внешнего дыхания. Вдыхаемый воздух со держит незначительное количество С02 . Почти вся углекислота крови яв ляется продуктом клеточного метаболизма. По мере образования в про цессе клеточного метаболизма С0 2 легко диффундирует в капилляры и транспортируется к легким в трех основных формах:
•растворенная С02 ;
•анион бикарбоната;
•карбаминовое соединение (рис. 9.7).
С0 2 очень хорошо растворяется в плазме. Количество растворен ной в плазме С02 определяется произведением ее парциального давления и коэффициента растворимости. Около 5 % общей двуокиси углерода в артериальной крови находится в форме растворенного газа, а 90 % — в форме бикарбоната. Последний является продуктом реакции С02 с во дой с образованием Н2 С03 и ее диссоциацией на водород и ион бикарбо ната: С0 2 + Н2 0 о Н2С03 н Н + + НС03~ Реакция между С0 2 и Н2 0 протека ет медленно в плазме и очень быстро в эритроцитах, где присутствует внутриклеточный фермент карбоангидраза. Она облегчает реакцию меж ду С0 2 и Н2 0 с образованием Н2 С03 ; вторая реакция протекает очень быст ро без катализатора.
По мере накопления НС03 " внутри эритроцита анион диффундирует через клеточную мембрану в плазму. Мембрана эритроцита плохо про ницаема для Н+, как и вообще для катионов, поэтому ионы водорода ос таются внутри клетки. Электрическая нейтральность клетки в процессе диффузии НС03~ в плазму обеспечивается потоком ионов хлора из плаз мы в эритроцит, что формирует так называемый хлоридный сдвиг.
Часть Н+, остающихся в эритроцитах, соединяется с гемоглобином. В периферических тканях, где концентрация С0 2 высока и значительное количество Н+ накапливается эритроцитами, связывание Н+ облегчается
264
Рис. 9.7. С02 -транспорт в крови, иллюстрирующий образование НС03~ и карбаминовых соединений, хлоридный сдвиг и связывание Н+.
При поглощении 02 и высвобождении С02 в легочных капиллярах представленные реак ции протекают в обратном порядке
(поМайклА Гриппи, 1997)
деоксигенацией гемоглобина. Восстановленный гемоглобин лучше свя зывается с протонами, чем оксигенированный. Таким образом, деоксигенация артериальной крови в периферических тканях способствует свя зыванию Н+ посредством образования восстановленного гемоглобина. Это увеличение связывания С 0 2 с гемоглобином известно как эффект Холдейна.
Третьей формой транспорта С0 2 являются карбаминовые соедине ния, образованные в реакции С0 2 с концевыми аминогруппами белков крови. Основным белком крови, связывающим С02 является гемоглобин. Этот процесс описывается реакцией: НЬ-1ЧН2 + С0 2 «-» НЬ-1ЧН х СООН НЬ-ЫНСОО" + Н+. Реакция С 0 2 с аминогруппами протекает быстро. Как и в случае более легкого связывания С 0 2 с восстановленным гемоглоби ном, образование карбаминовых соединений легче протекает с деоксигенированной формой гемоглобина. Карбаминовые соединения состав-
265
ляют около 5 % общего количества С02 , транспортируемого артериальной кровью.
Регуляция выделения С 0 2 достигается изменением скорости объе ма легочной вентиляции, т.е. зависит от величины минутной альвеоляр ной вентиляции (МАВ). Повышение МАВ приводит к снижению артери ального рС02 и наоборот. Афферентные сигналы, изменяющие минутную альвеолярную вентиляцию, связаны с хеморецепторами, которые регу лируют функции дыхательного центра. Эти рецепторы находятся в про долговатом мозге, аортальном и каротидном тельцах и реагируют на из менения рС02 и концентрации Н+.
Легкие — это первая линия защиты в поддержании кислотно-основ ного гомеостаза, поскольку они обеспечивают механизм почти немед ленной регуляции выделения кислоты. В то же время любые нарушения дыхания, сопровождающиеся увеличением или уменьшением минутной альвеолярной вентиляции, могут стать причиной развития нарушений КОБ.
Роль почек. Количество нелетучих кислот, образующихся в процес се метаболизма белков и других веществ, гораздо меньше, чем летучих. Тем не менее, почки выделяют от 50 до 100 ммоль нелетучих кислот в сут ки. Их выделение происходит в проксимальных канальцах и собиратель ных трубках почек, где секретируются протоны, а в качестве буферных систем участвуют фосфаты, сульфаты (т.е. титруемые кислоты) и амми ак. Однако до того как может произойти экскреция всех кислот, почки должны реабсорбировать НС03~, профильтровавшийся в клубочках.
Способность канальцев почек к реабсорбции НС03~ высока. В сред нем человек выделяет менее 5 ммоль НС03 " в сутки. Самьм важным мес том реабсорбции НС03 " являются проксимальные канальцы, где по средством специального механизма происходит всасывание 90 % бикарбоната. Угольная кислота образуется в клетке из воды и С0 2 под дей ствием карбоангидразы, Н+ активно переносятся через люминальную мембрану Ыа+-, Н+ -обменником (рис. 9.8). Затем НС03~ транспортиру ется через базолатеральную мембрану. Секретируемый Н+ быстро соединяется с фильтруемым НС03 ", образуя угольную кислоту (Н2 С03 ). Угольная кислота превращается в воду и углекислый газ с помощью карбо ангидразы (КА) на люминальной стороне щеточной каемки проксималь ного канальца. С0 2 диффундирует обратно в клетку проксимального ка нальца, где соединяется с Н2 0 и образует угольную кислоту, завершая тем самым этот цикл (рис. 9.8).
Некарбоновые кислоты секретируются вставочными клетками соби рательных трубок коры и наружного мозгового слоя почек. Секрецию Н+ в просвет канальцев осуществляет Н+-АТФаза, тогда как в реабсорбции НС03~ через базолатеральную мембрану участвует обменник С!~, НС03~ (рис. 9.9).
Главным фактором, от которого зависит количество выделяемых кислот, является присутствие буферов в моче. Максимальный рН жидкос-
266
Рис. 9.8. Реасорбция бикарбоната |
Рис. 9.9. Секреция Н+ вставочными |
в клеткахпроксимального канальца. |
а-клетками собирательной трубки. |
КА — карбоангидраза. |
АДФ — аденозиндифосфат; |
(по Френк К. Брозиус, 1997). |
АТФ — аденозинтрифосфат. |
|
(по Френк К. Брозиус, 1997). |
|
Рис. 9.10. Транспорт ІЧН3 и ІЧН4 |
|
в почке. |
N 4 / образуется и секретируется клетками проксимального канальца, а затем реабсорбируется в восходящем отделе петли Генле и концентрируется в мозговом слое почки. Небольшое количество І\ІН4+ диссоциирует на І\ІН3 и Н+, последний реабсорбируется. І\ІН3 может диффундировать в собирательную трубку, где служит буфером для ионов Н+,
секретируемых вставочными клетками.
ти в просвете собирательной труб ки — 4,0 (Н+ = 0,1 моль/л). Поэтому только 0,1—0,2% суточной нагрузки кислот (50—100 ммоль) могут быть выведены в форме незабуференных ионов Н+. Остальная часть Н+ в моче должна быть выведена в форме бу феров, обычно таких, как фосфаты и аммоний. Концентрация аммония ре
гулируется преимущественно почками и колеблется в зависимости от КОБ (рис. 9.10). Объем суточной секреции кислот в наибольшей степени за висит от количества выделяемого аммония.
Факторами, регулирующими транспорт Н+ и НС03~ в проксимальных канальцах почек, являются: рС02 , фильтруемая нагрузка НС03 ", карбоан гидраза, паратиреоидный гормон, концентрация К+ и НР04~2 в сыворотке. В собирательных трубках регуляция транспорта катионов и бикарбоната обеспечивается: градиентом рН, разностью электрических потенциалов
267