- •Предисловие
- •Введение
- •1. Химия белков
- •1.1. Общая характеристика белковых веществ
- •1.2. Физико-химические свойства белков
- •1.3. Химический состав белков
- •1.4. Структура белков и их функции
- •1.5. Денатурация белка
- •1.6. Классификация белковых веществ
- •1.6.1. Протеины
- •1.6.2. Протеиды
- •2. Химия нуклеиновых кислот
- •2.1. Общая характеристика
- •2.2. Свойства и функции нуклеиновых кислот
- •3. Витамины
- •3.1. Общая характеристика
- •3.2. Классификация витаминов
- •3.3. Нарушение баланса витаминов в организме
- •3.4. Характеристика индивидуальных витаминов
- •4. Ферменты
- •4.1. Общее понятие о ферментах
- •4.2. Выделение ферментов и определение их активности
- •4.3. Химическое строение ферментов
- •4.4. Механизм действия ферментов
- •4.5. Свойства ферментов
- •4.6. Номенклатура и классификация ферментов
- •5.1. Общие понятия об обмене веществ и энергии
- •5.2. Энергетика обмена веществ
- •6. Биологическое окисление
- •6.1. Общая характеристика
- •6.2. Лимоннокислый цикл и окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты
- •6.3. Дыхательная цепь ферментов
- •6.4. Окислительное фосфорилирование
- •6.5. Оксигеназное и свободнорадикальное окисление
- •7. Обмен углеводов
- •7.2. Катаболизм углеводов в тканях
- •7.3. Биосинтез углеводов
- •7.4. Нейрогуморальная регуляция углеводного обмена. Роль печени в углеводном обмене
- •7.5. Фотосинтез
- •8. Обмен липидов
- •8.2. Катаболизм липидов в тканях
- •8.3. Окисление жирных кислот
- •8.4. Синтез жирных кислот
- •8.5. Синтез липидов
- •8.6. Обмен стеридов и холестерола
- •8.7. Превращение углеводов в жиры
- •8.8. Нейро-гуморальная регуляция липидного обмена
- •8.9. Нарушение обмена липидов
- •9. Обмен белков
- •9.1. Общая характеристика. Переваривание белков
- •9.2. Катаболизм белков и аминокислот в тканях
- •9.3. Обезвреживание аммиака. Орнитиновый цикл
- •9.4. Синтез аминокислот
- •9.5. Аминокислоты как лекарственные вещества
- •10. Обмен сложных белков
- •10.1. Обмен хромопротеидов
- •11. Синтез нуклеиновых кислот и их роль в хранении и передаче наследственных свойств организма
- •12. Синтез белков
- •13. Молекулярные механизмы изменчивости. Молекулярная патология
- •14. Полиморфизм белков. Иммуноглубулины
- •15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны
- •15.1. Интеграция обмена веществ
- •15.3. Структура, метаболизм и механизм действия гормонов
- •15.4. Классификация и характеристики групп гормонов
- •15.4.1. Стероидные гормоны
- •15.4.2. Пептидные гормоны
- •15.4.3. Гормоны – производные аминокислот
- •15.4.4. Простагландины
- •15.4.5. Гормоны как лекарственные препараты
- •16.1. Биохимия печени
- •16.2. Биохимия почек
- •16.3. Биохимия крови
- •16.4. Биохимия мышц
- •16.5. Биохимия нервной системы
- •17. Фармацевтическая биохимия
- •17.1. Общая характеристика
- •17.3. Всасывание лекарственных веществ
- •17.4. Распределение и выведение лекарственных веществ
- •17.5. Метаболизм лекарственных веществ
- •17.6. Факторы, влияющие на метаболизм лекарств
- •Рекомендуемая литература
8. Обмен липидов |
229 |
трех метильных групп, дальнейшего восстановления и перемещения двойной связи превращается в холестерол. Следует заметить, что детали ферментативного механизма этого превращения до сих пор мало известны. Считается, что ключевой реакцией в биосинтезе холестерола является реакция образования мевалоновой кислоты из β-окси-β-метил-глутарил-КоА, а регуляторным ферментом синтеза холестерола – гидроксиметилглутарил-КоА-редуктаза.
Биосинтез стеридов, в частности, холестеридов, осуществляется путем переноса остатка высшей жирной кислоты от молекулы ацил-КоА на место водорода гидроксильной группы стерола:
|
CH3 |
CH3 |
|
|
|
холестерол- |
|
CH3 |
|
+ R CO |
эстераза |
|
S KoA |
||
HO |
H3C |
CH3 |
|
холестерол |
|
|
|
|
|
CH3 |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
CH3 |
+ HS-KoA |
R |
CO O |
H3C |
CH3 |
|
|
холестерид
Все описанные выше превращения простых и сложных липидов обусловливают в организме постоянное обновление липидов. С помощью меченых атомов (С14 и дейтерия) удалось установить, что время биологического полураспада жирных кислот в печени составляет 2-3 дня, а в мозге крысы – около 8 дней. Между периферическими жировыми депо и печенью имеет место постоянный обмен жирами.
8.7.Превращение углеводов в жиры
Ворганизме в очень большом объеме осуществляется превращение углеводов в жиры. Связующими соединениями при переходе от углеводов к липидам служит пировиноградная кислота и ацетил-КоА. Пировиноградная кислота – основной продукт дихотомического распада углеводов– при окислительном декарбоксилировании дает ацетил-КоА, который служит исходным со-
230 |
8. Обмен липидов |
единением для синтеза высших жирных кислот и стеролов. Необходимый для синтеза жирных кислот восстановленный НАДФ также в значительной степени (более 50%) поставляется процессом метаболизма углеводов– фосфоглюконатным (пентозным) циклом. Столь же легко осуществляется переход от углеводов к фосфоглицерину(путем восстановления фосфодиоксиацетона под влиянием глицерофосфатдегидрогеназы), необходимому для синтеза простых и сложных липидов. Превращение углеводов в жиры происходит как в печени, так и в относительно мало метаболически активной жировой ткани. Как правило, избыток углеводов, поступающих с пищей, откладывается в жировых депо в виде жира (триацилглицеринов). Интересно, что периферическая жировая ткань способна синтезировать гликоген из глюкозы, наряду с переводом углеводов в жиры. Однако центром жирового обмена является печень. Здесь находится большинство ферментов окисления и синтеза жирных кислот и образования кетоновых тел – этих промежуточных продуктов обмена липидов, о роли которых более подробно скажем несколько позже. В печени же жирные кислоты превращаются друг в друга. Следует заметить, что в организме млекопитающих не синтезируются полиеновые, т.е. полиненасыщенные жирные кислоты линолевая и линоленовая и их производные(арахидоновая и др.); они должны поступать в организм с пищей.
Особую роль в жировом обмене печени играют так называемые липотропные вещества. Последние в состоянии предохранить печень от ожирения. К липотропным веществам относятся холин, метионин и др., которые обладают лабильными метильными группами. Акцепторы метильных групп, например, гуанидинуксусная кислота или амид никотиновой кислоты(витамин РР), также способствуют обратному развитию жирового перерождения печени. Считается, что механизм действия липотропных факторов заключается в том, что они либо непосредственно используются для синтеза фосфатидов(как, например, холин) или косвенно стимулируют этот процесс. Фосфатиды же играют большую роль в транспорте жирных кислот из печени на периферию, кон-
курируя с триглицеридами за жирные кислоты и тем самым препятствуют чрезмерному накоплению триглицеридов в печени.
Учитывая этот механизм действия липотропных веществ их назначают как лекарственные препараты при заболеваниях и токсических поражениях печени, особенно сопровождаемых жировой инфильтрацией клеток печени. В частности, в этих целях применяют метионин, холина хлорид и кальция пангамат.
8.8. Нейро-гуморальная регуляция липидного обмена
Уровень липидного обмена регулируется центральной нервной системой непосредственно или косвенно через ряд эндокринных желез. На это указыва-
8. Обмен липидов |
231 |
ет наличие обильной иннервации жировой ткани. Денервация жировой ткани приводит к накоплению в ней жира и пониженному выходу жира в кровь, тогда как импульсы, приходящие по симпатическим волокнам, стимулируют мобилизацию жира из жировых депо.
Влияние эндокринных желез на жировой обмен разнообразно. В клинике при поражении гипофиза наблюдают как ожирение(гипофизарное ожирение), так и резкое похудание(гипофизарная кахексия). Гормон роста (соматотропный гормон) передней доли гипофиза повышает содержание липидов в печени, а также окисление жирных кислот и образование кетоновых тел в этом органе.
Адренокортикотропный гормон гипофиза(АКТГ) и глюкокортикоиды надпочечников повышают распад жиров в печени и мобилизацию жира из жировых депо.
Тироксин щитовидной железы увеличивает скорость превращения (катаболизма) жиров и снижает концентрацию липидов в крови. Под его влиянием уменьшаются депонированные запасы жира. Всё это вызывает у лиц, страдающих гиперфункцией щитовидной железы(Базедова болезнь и др. тиреотоксикозы), резкое похудание.
Под действием адреналина– гормона надпочечников– повышается содержание липидов в плазме, так как происходит усиленный выход жиров из жировых тканей, усиливается их распад и окисление жирных кислот. Половые гормоны также оказывают влияние на жировой обмен. Кастрация мужских особей ведет к повышенному отложению жира. Эстрогены увеличивают синтез жиров.
Установлено, что гормоны адреналин, СТГ и др. регулируют липидный обмен с участием т.н. циклазной системы. В частности, адреналин стимулирует через активирование аденилат-циклазы синтез цАМФ, которая, в свою очередь, активирует соответствующую протеинкиназу, а последняя катализирует фосфорилирование триглицеридлипазы, т.е. превращает липазу в активную форму. Активная (фосфорилированная) липаза вызывает липолиз в жировой ткани (гидролиз триглицеридов на глицерин и жирные кислоты).
Инсулин – гормон поджелудочной железы – тормозит распад жирных кислот и стимулирует их синтез. Он оказывает свое действие в печени и в периферических жировых тканях. Инсулин ускоряет поступление свободных жирных кислот в жировые депо и их метаболизм. Установлено, что инсулин стимулирует фосфодиэстеразу в циклазной системе и тем самым снижает образование активной формы липазы.
232 |
8. Обмен липидов |
8.9. Нарушение обмена липидов
Патология липидного обмена может происходить на различных уровнях и наиболее часто выражается в нарушении всасывания жиров, перехода жира из крови в ткани, нарушении внутриклеточного обмена липидов. Это приводит к развитию гиперлипемии, кетозу, тканевым липидозам (атеросклерозу, желчнокаменной болезни и т.д.). Нарушение внутриклеточного обмена жиров чаще всего бывает в виде накопления в организме так называемых ацетоновых или кетоновых тел (кетоза): ацетоуксусной кислоты, β-гидроксимасляной кислоты и ацетона. Кетоновые тела образуются в печени в митохондриях гепатоцитов. Прежние представления о том, что кетоновые тела являются промежуточными продуктами β-окисления жирных кислот, оказались ошибочными.Кетоновые тела синтезируются из ацетил-КоА и начальные этапы этого синтеза сходны с биосинтезом холестерина.
1. H3C CO S KoA + H3C CO S KoA ацетил-КоА-ацетилтрансфераза
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
CO CH2 CO S |
|
KoA |
+ HS |
|
KoA |
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
ацетоацетил-КоА |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
гидроксиметилглутарил |
|
2. H3C |
|
CO CH2 CO S |
|
KoA + H3C |
|
CO S |
|
KoA + |
H2O |
-КоА-синтаза |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ |
HS |
|
KoA |
|||
|
|
|
|
|
|
HOOC H2C C |
|
CH2 |
CO S |
|
KoA |
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
-гидрокси- |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
-метилглутарил-КоА |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8. Обмен липидов |
233 |
||||||||||||||||
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
гидроксиметилглутарил |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-КоА-лиаза |
|
|
|
|
|
|
|||||
3. HOOC H2C C |
|
|
|
CH2 CO S |
|
|
KoA |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
HOOC H2C CO |
|
CH3 + |
H3C CO |
|
S |
|
KoA |
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
ацетоуксусная |
|
кислота |
ацетил-КоА |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Д, |
-гидроксибутират- |
|
H |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
дегидрогеназа |
|
|
|
|
|
|
|||||
4. HOOC H2C CO CH3 + НАД.Н2 |
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
C |
|
CH2 |
COOH |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
- СО2 |
|
|
|
|
|
|
НАД |
|
OH |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Д, |
-гидроксибутират |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(Д, -гидроксимаслянная |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кислота) |
||||||||
|
|
C |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3
ацетон
Возможный второй путь синтеза кетоновых тел, связанный с образованием ацетоуксусной кислоты в результате отщепления Ко-А от ацетоацетил-КоА
вреакции, катализируемой ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой), не имеет существенного значения, так как активность деацилазы низкая. Ацетон образуется, как полагают, путем спонтанного декарбоксилирования ацетоуксусной кислоты и, по-видимому, не имеет определенного физиологического значения. Ацетоуксусной и β-гидроксимасляной кислотам в последнее время придается большое значение как энергетических источников для мышц, мозга, почек, предотвращающих чрезмерную мобилизацию жирных кислот из жировых депо. В периферических тканях Д,β-гидроксимасляная кислота окисляется
вацетоуксусную кислоту, а последняя в тиокиназной реакции превращается в ацетоацетил-КоА, подвергающийся, в свою очередь, тиолизу с образованием двух молекул ацетил-КоА. А уже ацетил-КоА окисляется в реакциях лимоннокислого цикла, сопряженных с цепью дыхательных ферментов, до конечных продуктов СО2 и Н2О с выделением энергии.
Вкрови здоровых людей содержание ацетоновых тел обычно не превышает 1 мг%. С мочой ацетоновых тел в норме выводится за сутки около 40 мг. Однако при голодании, как полном, так и при исключении из пищи только углеводов, и, особенно, при таком эндокринном заболевании как диабет, связанном с поражением β-клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин, развивается кетонемия и кетонурия, т.е. повышенное содержание кетоно-
234 |
8. Обмен липидов |
вых тел в крови до 400 мг% (или до 10-20 ммоль/л) и в моче до 10-50-100 г за сутки.
Следствием этого повышения являются: а) ацидоз, так как ацетоуксусная кислота и β-гидроксимасляная кислоты присутствуют в форме анионов и снижают концентрацию ионов бикарбонатов, б) выделение почками кислой мочи и ацетона легкими (фруктовый запах), в) нарушения в центральной нервной системе вследствие наркотического действия данных продуктов (вплоть до потери сознания).
При сахарном диабете окисление глюкозы в тканях резко уменьшается, и энергетические потребности организма покрываются за счет окисления большого количества жиров. То же имеет место при углеводной недостаточности при голодании. Это ведет к повышенному образованию ацетил-КоА. Так как, очевидно, пропускная способность лимоннокислого цикла недостаточна, чтобы окислять всё количество образующегося в этом случае ацетил-КоА, происходит усиленная конденсация в печени молекул ацетил-КоА с образованием кетоновых тел и холестерина.
Внарушении обменных процессов при диабете известное значение имеет избыточное накопление промежуточных продуктов азотистого обмена в- ре зультате усиленного распада белков(аммиака и др.). Аммиак прерывает лимоннокислый цикл, устраняя α-кетоглутаровую кислоту путем аминирования
еев глутаминовую кислоту. Вследствие этого в тканях нарушается способность к окислению ацетил-КоА, что ведет к образованию из него ацетоуксусной кислоты и других кетоновых тел, а также холестерола (холестерина), избыток которого в крови при сахарном диабете также характерен.
Одним из тяжелых видов нарушений липидного обмена является нарушение холестеринового обмена, лежащего в основе некоторых заболеваний, т.н. холестеринозов. Советский ученый Н.Н. Аничков выдвинул и обосновал т..н холестериновую теорию атеросклероза. В настоящее время доказана существенная роль в патогенезе атеросклероза определенных классов липопротеидов.
Впаренхиматозных клетках печени и эпителии тонкого кишечника происходит образование плазменных липопротеидов– сложных белков, состоящих из различных апопротеинов(выделено более 9 апопротеинов), относящихся, в основном, к α- и β-глобулинам, полярных липидов (фосфолипидов), нейтральных липидов (триглицеридов), а также холестерина и его эфиров. В этих сложных белках взаимодействие между липидами и белковыми компонентами осуществляется за счет нековалентных связей. В плазме крови обнаружено несколько классов липопротеидов. Классификация этих липопротеи-
дов основана на различиях в их плотности. Поскольку липиды имеют низкую плотность (0,95 г/см-3), а белки сравнительно высокую (1,2 г/см-3), липопро-
теиды с разным соотношением липида и белка могут быть разделены в ультрацентрифуге. Наименее плотными липопротеидами(<1,00 г/см-3) являются
8. Обмен липидов |
235 |
хиломикроны – крупные структуры, содержащие до 98% липидов и 2% белка (главным липидным компонентом являются экзогенные триглицериды). Среди других основных липопротеидов ЛПОНП (пре-β-липопротеиды) содержат 90% липидов и 10% белков (главным липидным компонентом служат эндогенные триглицериды), ЛПНП (β-липопротеиды) содержат 78% липидов и 22% белков (главным липидным компонентом являются холестерин и его эфиры), ЛПВП (α-липопротеиды) содержат 50% липидов и 50% белков (главным липидным компонентом являются фосфолипиды и эфиры холестерина). Точная структура липопротеидов пока не известна. Полагают, что они образуют частицы, где неполярная липидная сердцевина покрыта фосфолипидно-белковым слоем. Липопротеиды служат той формой, в которой липиды транспортируются из тонкого кишечника в печень, а из печени в жировую ткань, а также в различные другие ткани.
Исследования привели ученых к заключению, что атеросклероз развивается в силу нарушения обмена липопротеидов, при этом большое значение в поражении сосудистой стенки придают . т.атерогенным липопротеидам (ЛПОНП и ЛПНП), проникающим в сосудистую стенку и задерживающихся в ней, что приводит в конечном итоге к развитию атеросклеротической бляшки.
Советским биохимиком А.Н. Климовым с сотрудниками разработана аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза, согласно которой ЛПОНП и ЛПНП обладают аутоиммунными свойствами (антигенными свойствами), вызывают образование антител и в виде комплекса липопротеид-антитело отлагаются в интиме сосудистой стенки, вызывая повышение проницаемости эндотелиального барьера сосудистой стенки с последующими дистрофическими изменениями. В результате продукты распада эластина и коллагена стимулируют в свою очередь выработку антител против тканевых антигенов. Фиксация в сосудистой стенке этих новых аутоиммунных комплексов сопровождается дальнейшим изменением тканевых структур артерий.
Как уже указывалось ранее, холестерин, подобно высшим жирным кислотам, представляет собой нерастворимое в воде соединение, которое удерживается в желчи в растворенномсостояния лишь благодаря образованию комплексного соединения с желчными кислотами. При некоторых патологических состояниях, например, воспалении желчного пузыря, патологии печени, изменяется соотношение в желчи холестерина и желчных кислот, холестерин выпадает из желчи в кристаллической форме, образуя так называемые желчные камни. Образование желчных камней, состоящих в основном (на 90-99% ) из холестерина, является одним из основных признаков так называемой желчнокаменной болезни.
Расстройства липидного обмена могут быть связаны с нарушением переваривания жиров и липоидов в желудочно-кишечном тракте в силу непоступления (или малого поступления) в кишечник желчных кислот или панкреати-
236 |
8. Обмен липидов |
ческой липазы. Как известно, желчные кислоты способствуют эмульгированию пищевых жиров, активируют липазу и содействуют всасыванию высших жирных кислот. Поэтому понятно, что нарушение поступления желчи в кишечник, равно как и панкреатической липазы, катализирующей гидролиз жиров, отражается на переваривании жиров и, следовательно, их усвоении. Кал в этих случаях содержит много нерасщепленного жира или невсосавшихся высших жирных кислот.
Одновременно нарушается всасывание жирорастворимых витаминов, что в свою очередь, может привести к явлениям гиповитаминоза.
Наконец, при недостаточной активности липопротеидлипазы крови нарушается переход жирных кислот из хиломикронов плазмы крови в жировые депо, так как нарушается расщепление триглицеридов, входящих в хиломикроны. Чаще это наследственное заболевание. Плазма крови при этом заболевании содержит большое количество хиломикронов, придающих крови молочный цвет.