- •Предисловие
- •Введение
- •1. Химия белков
- •1.1. Общая характеристика белковых веществ
- •1.2. Физико-химические свойства белков
- •1.3. Химический состав белков
- •1.4. Структура белков и их функции
- •1.5. Денатурация белка
- •1.6. Классификация белковых веществ
- •1.6.1. Протеины
- •1.6.2. Протеиды
- •2. Химия нуклеиновых кислот
- •2.1. Общая характеристика
- •2.2. Свойства и функции нуклеиновых кислот
- •3. Витамины
- •3.1. Общая характеристика
- •3.2. Классификация витаминов
- •3.3. Нарушение баланса витаминов в организме
- •3.4. Характеристика индивидуальных витаминов
- •4. Ферменты
- •4.1. Общее понятие о ферментах
- •4.2. Выделение ферментов и определение их активности
- •4.3. Химическое строение ферментов
- •4.4. Механизм действия ферментов
- •4.5. Свойства ферментов
- •4.6. Номенклатура и классификация ферментов
- •5.1. Общие понятия об обмене веществ и энергии
- •5.2. Энергетика обмена веществ
- •6. Биологическое окисление
- •6.1. Общая характеристика
- •6.2. Лимоннокислый цикл и окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты
- •6.3. Дыхательная цепь ферментов
- •6.4. Окислительное фосфорилирование
- •6.5. Оксигеназное и свободнорадикальное окисление
- •7. Обмен углеводов
- •7.2. Катаболизм углеводов в тканях
- •7.3. Биосинтез углеводов
- •7.4. Нейрогуморальная регуляция углеводного обмена. Роль печени в углеводном обмене
- •7.5. Фотосинтез
- •8. Обмен липидов
- •8.2. Катаболизм липидов в тканях
- •8.3. Окисление жирных кислот
- •8.4. Синтез жирных кислот
- •8.5. Синтез липидов
- •8.6. Обмен стеридов и холестерола
- •8.7. Превращение углеводов в жиры
- •8.8. Нейро-гуморальная регуляция липидного обмена
- •8.9. Нарушение обмена липидов
- •9. Обмен белков
- •9.1. Общая характеристика. Переваривание белков
- •9.2. Катаболизм белков и аминокислот в тканях
- •9.3. Обезвреживание аммиака. Орнитиновый цикл
- •9.4. Синтез аминокислот
- •9.5. Аминокислоты как лекарственные вещества
- •10. Обмен сложных белков
- •10.1. Обмен хромопротеидов
- •11. Синтез нуклеиновых кислот и их роль в хранении и передаче наследственных свойств организма
- •12. Синтез белков
- •13. Молекулярные механизмы изменчивости. Молекулярная патология
- •14. Полиморфизм белков. Иммуноглубулины
- •15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны
- •15.1. Интеграция обмена веществ
- •15.3. Структура, метаболизм и механизм действия гормонов
- •15.4. Классификация и характеристики групп гормонов
- •15.4.1. Стероидные гормоны
- •15.4.2. Пептидные гормоны
- •15.4.3. Гормоны – производные аминокислот
- •15.4.4. Простагландины
- •15.4.5. Гормоны как лекарственные препараты
- •16.1. Биохимия печени
- •16.2. Биохимия почек
- •16.3. Биохимия крови
- •16.4. Биохимия мышц
- •16.5. Биохимия нервной системы
- •17. Фармацевтическая биохимия
- •17.1. Общая характеристика
- •17.3. Всасывание лекарственных веществ
- •17.4. Распределение и выведение лекарственных веществ
- •17.5. Метаболизм лекарственных веществ
- •17.6. Факторы, влияющие на метаболизм лекарств
- •Рекомендуемая литература
176 6. Биологическое окисление
6.5. Оксигеназное и свободнорадикальное окисление
Перенос протонов и электронов по митохондриальной дыхательной цепи на кислород, сопряженный с фосфорилированием, приводящий к образованию АТФ, который катализируется оксидазами (дегидрогеназами), не исчерпывает все реакции биологического окисления. Наряду с оксидазами в тканях содержатся также ферменты, катализирующие окислительные реакции, в которых атомы кислорода включаются непосредственно в молекулу субстрата.
Эти ферменты называют оксигеназами. Различают два класса оксигеназ: диоксигеназы и монооксигеназы. Диоксигеназы катализируют реакции, в которых в молекулу органического субстрата включаются оба атома молекулы кислорода. Монооксигеназы катализируют реакции, в которых в молекулу органического субстрата включается только один из атомов молекулы кислоро-
да, а второй атом восстанавливается до НО. Монооксигеназам требуются два
2
субстрата, из которых один присоединяет один из атомов кислорода(главный субстрат), а другой субстрат поставляет атомы водорода для восстановления
второго атома кислорода до НО (косубстрат). Иногда эту группу ферментов
2
называют гидроксилазами, так как субстрат, присоединяющий атом кислорода, по большей части гидроксилируется. В качестве косубстрата монооксигеназ могут служить восстановленные флавопротеиды(ФМН.Н2 или ФАД.Н2), пиридинпротеиды (НАД.Н2 или НАДФ.Н2), α-кетоглутарат и др. Наиболее многочисленны и сложны монооксигеназные реакции, в которых участвует цитохром Р450. Этот цитохром обычно содержится не в митохондриях, а в эндоплазматическом ретикулуме. Подобно митохондриальной цитохромоксида-
зе, цитохром Р способен взаимодействовать с кислородом. Цитохром Р
450 450
катализирует реакции гидроксилирования (т.е. он является монооксигеназой), в которых органический субстрат SН гидроксилируется до S-ОН за счет одного из атомов молекулы кислорода, тогда как второй атом кислорода восстанав-
ливается |
до 2OН за счет восстановительных |
эквивалентов от НАД2, .Н |
НАДФ.Н2 |
или железосерных белков. Цитохром Р450 |
участвует в ряде важных |
биологических реакций, например, в гидроксилировании стероидов в процессе биосинтеза гормонов коры надпочечников. Существенна также роль цитохрома Р450 в гидроксилировании ряда лекарственных препаратов и других ксенобиотиков, особенно если эти вещества гидрофобны. В результате гидроксилирования растворимость в воде таких веществ повышается, что способствует их детоксикации и выведению из организма.
В оксигеназных реакциях используется лишь небольшая часть всего -ки слорода, поглощаемого клетками. Около 90% всего потребляемого кислорода восстанавливается с участием цитохромоксидазы в митохондриальной дыхательной цепи. При этом происходит полное восстановление молекулы кисло-
6. Биологическое окисление |
177 |
рода, т.е. акцептируется молекулой кислорода четыре электрона и образуется две молекулы воды:
2е- + 2Н+ + 1/2 О2à Н2О или 4е- + 4Н+ + О2 à2 Н2О
Вбольшинстве случаев в организме восстановление кислорода происходит поэтапно, с переносом одного электрона на каждом этапе. Однако при некоторых ферментативных и неферментативных реакциях окисления в клетках может происходить неполное восстановление кислорода. (в самом тканевом дыхании, при присоединении кислорода к гемоглобину и др.). При неполном
восстановлении кислорода в случае присоединения только двух электронов
2 -
образуется пероксидный анион О 2 , а в водной среде перекись(пероксид) водорода (Н2О2), а в случае присоединения одного электрона– супероксидный радикал (О2-). Пероксид водорода в свою очередь может восстанавливаться супероксидом:
Н2О2 + О2 à ОН-. + ОН- + О2
В этой реакции образуется свободный гидроксильный радикал(ОН), который при взаимодействии с супероксидом образует синглетный кислород. Супероксид, пероксид водорода, гидроксильный радикал и синглетный кислород имеют высокую химическую активность и реагируют со многими веществами, в том числе с нуклеиновыми кислотами, белками, липидами. Эти продукты могут вызвать токсические эффекты, повреждая структуру митохондрий, могут повреждать клеточные мембраны, взаимодействуя с остатками ненасыщенных жирных кислот мембранных липидов, спонтанно ускоряя цепные реакции пероксидного окисления липидов. Активные формы кислорода способны отнимать водород от определенных групп -СН2- ненасыщенных жирных кислот, превращая их в свободнорадикальные группы-СН*-. Такой радикал жирной кислоты легко присоединяет молекулу кислорода и превращается в пероксидный радикал жирной кислоты.
|
|
* |
|
|
|
|
|
|
|
* |
(a) |
|
|
|
CH |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||
HC |
+ O2 |
|
|
|
O O |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Пероксидный радикал может отнимать водород от другой молекулы жирной кислоты:
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
* |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
O* + CH |
|
|
|
||||||||
CH |
|
O |
|
|
HC |
|
O |
|
OH + HC (б) |
|||||||
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
178 |
6. Биологическое окисление |
В результате пероксидный радикал восстанавливается в гидропероксид за счет окисления другой молекулы жирной кислоты в свободный радикал. Этот второй свободный радикал в свою очередь повторяет вышеуказанные реакции (а, б) с образованием третьего свободного радикала, т.е. развивается цепная химическая реакция или, как говорят, развивается самоускоряющийся процесс свободно-радикального окисления ненасыщенных липидов. Этот процесс получил название: пероксидное окисление липидов. Он может разрушить ненасыщенные липиды мембран, что приводит к гибели клетку. Свободнорадикальные группы могут также, реагируя с белками (в том числе с ферментами), нуклеиновыми кислотами, вызывать нарушение их структуры и функции.
Установлено, что процессы пероксидного окисления липидов протекают в клетках непрерывно и служат одним из важных способов модификации фосфолипидного бислоя мембран, вызывая их обновление. Повреждающее действие, в основном, обусловлено сверхнормативным накоплением в клетке свободных радикалов и продуктов дальнейшего превращения гидропероксидов липидов – альдегидов, кетонов и др., которые могут изменить конформацию липидов, вызвать сшивку между молекулами липидов или липидов и белков с образованием балластных полимеров, вызвать инактивацию ферментов и привести к повреждению мембранных структур. Обычно возрастание концентрации продуктов пероксидного окисления сверх стационарного уровня отмечается при развитии различных патологических состояний: лучевой болезни, злокачественного роста, Е-авитаминоза, токсикозов, стрессовых расстройствах и др. В физиологических условиях это не происходит за счет функционирования согласованной антиоксидантной системы ферментативной и неферментативной природы. Защитная антиоксидантная система клеток контролирует пероксидное окисление на всех стадиях его протекания и включает в себя антиоксиданты и ферменты ингибирования пероксидного окисления. Эта система обеспечивает дисмутацию супероксидных радикалов, утилизацию пероксида водорода, разрушение гидропероксидов ненасыщенных жирных кислот, а также инактивацию свободных радикалов с помощью природных антиоксидантов (α-токоферола, аскорбата, полифенолов). С помощью супероксиддисмутазы супероксидный радикал преобразуется в пероксид водорода по схеме:
-. |
-. |
+ |
супероксиддисмутаза |
|
|
|
|
|||
O |
2 |
+ O |
2 |
+ 2Н |
|
|
H O |
+ O |
2 |
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
2 |
2 |
|
Пероксид водорода удаляется в свою очередь с помощью другого -фер мента каталазы согласно реакции:
каталаза Н2О2 + Н2О2 ® 2Н2О + О2
6. Биологическое окисление |
179 |
Разложение перекиси водорода может осуществляться и с помощью -пе роксидаз, катализирующих перенос атомов водорода с субстрата или восстановленных пиридин- и флавопротеидов на перекись водорода:
|
H |
п е р о к с и д а з а |
|
|
S |
+ Н 2 О 2 |
|
S + 2 Н 2 |
О |
|
||||
|
H |
|
|
|
Полагают, что в физиологических условиях при низких концентрациях Н2О2 каталаза действует почти исключительно как пероксидаза и, повидимому, в животных тканях существует только глутатиопероксидаза, использующая для восстановления Н2О2 восстановленный глутатион:
H2O2+ 2 Г-SH глутатионпероксидаза 2 H2O + Г-S-S-Г
Восстановленный глутатион используется и для восстановления гидропероксидов, образующихся в процессе перекисного окисления липидов.
Следует иметь в виду, что наряду с антиоксидантными ферментами (супероксиддисмутазой, каталазой, глутатионпероксидазой) в организме функционирует система антиоксидантов (глутатион, аскорбат, токоферол, полифенолы), также ограничивающие пероксидное окисление липидов, выступая в качестве «ловушек» свободных радикалов. При срыве системы антиоксидантной защиты (например, при низком поступлении с пищей антиоксидантов, повреждении антиоксидантных ферментов при облучении и др.) свободнорадикальное окисление в тканях развивается лавинообразно. Развивается синдром пероксидации, заключающийся в повреждении клеточных мембран, ингибировании многих ферментов, нарушении клеточного деления, накоплении инертных (балластных) продуктов перекисной денатурации липидов и белков. В этой связи ряд антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота, токоферол, рутин, синтетический препарат ионол(дибунол) и др. используются как лечебные препараты при целом ряде патологических состояний, сопровождаемых усилением перекисного окисления.