224 |
8. Обмен липидов |
HS-группа. В качестве коэнзима ферментов, катализирующих биосинтез жирных кислот, выступает НАДФ.Н2. Восстановленная форма НАДФ (НАДФ.Н2) образуется, главным образом, при окислении глюкозо-6-фосфата в фосфоглю-
конатном (пентозном) цикле. Другим источником НАДФ.Н для синтеза жир-
2
ных кислот в печени служит окисление малата до пирувата и СО малатдегид-
2
рогеназой. Учитывая роль в биосинтезе жирных кислот НАДФ.Н2, и ацетилКоА, образуемых в процессе катаболизма углеводов, легко понять наблюдающийся в жировой ткани интенсивный синтез жиров за счет глюкозы.
8.5.Синтез липидов
Впечени и жировой ткани и в ряде др. тканей (почки, мышцы), а также в тканях высших растений происходит активный биосинтез липидов(триацилглицеринов, фосфолипидов и др.). Триацилглицерины, играющие роль запасных липидов, синтезируются в почках и печени в результате последовательных реакций, аналогичных описанным выше реакциям ресинтеза жира в клетках кишечного эпителия. В этих реакциях после фосфорилирования за счет АТФ глицерина в α-фосфоглицерин две молекулы ацил-КоА реагируют с -по следним, образуя фосфатидную кислоту, которая далее дефосфорилируется, а затем ацилируется за счет третьей молекула ацил-КоА, что приводит к образованию триацилглицерина. В жировой ткани, мышцах, где активность глицерокиназы очень низкая, α-глицерофосфат (α-фосфоглицерин) образуется из метаболита гликолиза фосфодиоксиацетона путем восстановления НАД-зависи- мой глицерофосфат-дегидрогеназой. Этот путь имеет место и в печени, наряду
свышеуказанным.
Наряду с синтезом триацилглицеринов в тканях происходит синтез фосфолипидов, при этом их начальные пути совпадают. В зависимости от того, способен ли организм синтезировать холин или нет, непосредственным предшественником фосфолипидов может быть фосфатидная кислотаили диацилглицерин. Фосфатидная кислота служит главным предшественником фосфолипидов в организмах, способных синтезировать холин. Она реагирует с цитидинтрифосфатом (ЦТФ) с образованием цитидиндифосфатдиацилглицерина.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8. Обмен липидов |
|
|
|
|
|
225 |
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|||
H2C |
|
O |
|
|
CO R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
O |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
N |
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
HC |
|
|
O |
|
|
CO R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
+ |
|
|
|
HO |
|
P |
|
|
O |
|
P |
|
|
O |
|
P |
|
O CH2 O |
|
|
|
N |
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
H2C |
|
O |
|
|
P |
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
OH |
|
|
|
OH |
|
|
H |
|
H |
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
HO |
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
фосфатидная кислота |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
H |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЦТФ |
|
|
|
OH |
|
|
|
OH |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2C |
|
O |
|
|
|
CO R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HC |
|
|
O |
|
|
|
CO R |
|
O |
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
+ ФФ |
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2C |
|
O |
|
P O |
|
P |
|
O |
|
|
CH2 O |
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
H |
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
цитидиндифосфатдиацилглицерин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Цитидиндифосфатдиацилглицерин |
|
служит |
|
|
общим предшественником |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
всех глицерофосфолипидов (фосфоглицеридов). Цитидиндифосфатдиацилглицерин далее может взаимодействовать с серином, инозитом или глицерофосфатом, образуя соответственно серинфосфатид(фосфатидилсерин), инозитфосфолипид (фосфатидилинозит) и З-фосфатидилглицерол-1-фосфат. Серинфосфатид декарбоксилируется в коламинфосфолипид(фосфатидилэтаноламин), из которого в результате метилирования при участииS-аденозилметио- нина образуется холинфосфатид (фосфатидилхолин).
H2C |
|
O |
|
|
CO R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
H N |
|
CH COOH |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
HC |
|
O |
|
|
CO R O |
N |
2 |
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
+ |
|
|
|
CH2 |
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|||
H2C |
|
O |
|
P O |
|
P |
|
O |
|
|
CH2 O |
|
|
N |
|
|
OH |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
HO |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
ЦМФ |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
серин |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
OH |
|
|
|
|
|
||
цитидиндифосфатдиацилглицерин
226 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8. Обмен липидов |
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H C |
|
O |
|
|
CO R |
|
H2C |
|
O |
|
|
CO R + 3 S-аденозилмети- |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
онин |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HC |
|
|
O |
|
|
CO R |
NH2 |
|
|
HC |
|
|
O |
|
|
CO R |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2C |
|
O |
|
P-O H2C |
CH |
СО2 H2C |
|
O |
|
P |
|
O CH2 H2C NH2 |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
O |
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
O |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
фосфатидилэтаноламин |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
фосфатидилсерин |
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(коламинфосфолипид или |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(серинфосфатид) |
|
|
|
кефалин) |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
H2C |
|
O |
|
|
CO R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
HC |
|
O |
|
|
CO R |
|
|
|
|
+ CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
H2C |
|
O |
|
P |
|
O CH2 H2C N |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
HO |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
фосфатидилхолин (холинфосфатид или лецитин)
При рассмотрении механизмов ресинтеза липидов в клетках кишечного эпителия приводился иной путь образования фосфатидилхолина(лецитина). Этот путь синтеза в тканях характерен для организмов, неспособных синтезировать холин, с его помощью используется экзогенный холин, а также повторно используется холин, высвобождающийся при распаде фосфатидилхолина.
3-фосфатидилглицерол-1-фосфат, образуемый из цитидиндифосфатдиацилглицерина в результате взаимодействия с глицерофосфатом, является предшественником фосфатидилглицерина и кардиолипина, входящих в состав мембран и играющих, как полагают, определенную роль в переносе электронов и в окислительном фосфорилировании.
H C |
|
O |
|
|
CO R |
|
|
|
|
H2C |
|
|
O |
|
|
CO R |
|
H2C |
|
O |
|
CO R |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HC |
|
|
|
|
O |
|
|
CO R |
|
HC |
|
O |
|
CO R |
||||||
HC |
|
|
O |
|
|
CO R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H C |
|
O |
|
|
P |
|
O CH |
|
|
CHOH |
|
CH OH H2C |
|
|
|
|
|
|
|
|
H2C |
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
2 |
|
HO |
|
|
O |
|
2 |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
фосфатидилглицерин |
|
O |
|
P |
|
|
O |
|
|
|
CH2 |
CHOH |
H2C O |
|
P |
|
O |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
||||||
кардиолипин
8.6. Обмен стеридов и холестерола
Из группы простых липидов следует также остановиться на обмене -сте ридов – сложных эфиров высших жирных кислот и полициклических спиртов – стеролов (или иначе – стеринов). В число стеринов входит холестерол (холестерин), интерес к которому повышен в связи с возможной его ролью в
8. Обмен липидов |
227 |
развитии атеросклеротических изменений сосудов в пожилом возрасте, а также его ролью, как предшественника стероидов (в том числе стероидных гормонов).
Стериды, вступая на путь распада, гидролизуются на жирную кислоту и стерол. Эта реакция катализируется холестеролэстеразой, действующей на сложные эфиры многих стеролов (а не только холестерола).
CH3
CH3
CH3
холестеролэстераза
+ Н 2О
CH3
CH3
|
|
CH3 |
+ R COOH |
|
|||
|
|
|
|
|
H3C |
CH3 |
HO |
H3C |
CH3 |
|
|||||
R CO O |
|
|
|
|
|
|
холестерид |
|
|
холестерол |
|
Высшие жирные кислоты, высвобождающиеся при гидролизе стеридов, подвергаются β-окислению, либо используются для ресинтеза липидов. Высвобождающиеся стеролы, если они не включаются в ресинтез стеридов, также подвергаются видоизменениям. Простейший путь видоизменения состоит в восстановлении стеролов по двойным связям. Так, у человека холестерол восстанавливается в дигидрохолестерол, который выводится из организма. Более сложен путь окисления стеролов. В процессе окисления стеролов могут образоваться вначале холевые кислоты, витамин Д3, а при более полном окислении – стероидные гормоны. Таким образом, часть стеролов превращается в процессе окисления в различные активные соединения, выполняющие в организме важные функции.
Важная физиологическая роль стеролов, стеридов и стероидов определяет интерес к их синтезу в организме. Основные звенья механизма биосинтеза стеролов в настоящее время выяснены благодаря применению метода меченых атомов. Рассмотрим основные этапы этого синтеза на примере биосинтеза холестерола (холестерина), многие стадии синтеза которого стали известны благодаря исследованиям Блох, Линена, Поляка, Конфорта, А.Н. Климова и др.
Ферментативный синтез холестерина насчитывает более35 реакций. В синтезе холестерина можно выделить3 основные стадии: 1) образование из ацетата мевалоновой кислоты; 2) образование сквалена из мевалоновой кислоты и 3) циклизация сквалена в холестерин.
Синтез холестерина осуществляется из ацетил-КоА в качестве исходного вещества, главным образом, в печени с участием ферментов эндоплазматического ретикулума и гиалоплазмы. Две молекулы ацетата в форме ацетил-КоА конденсируются с образованием ацетоацетил-КоА.
228 |
8. Обмен липидов |
CH3-CO~S-KoA + CH3-CO~S-KoA ацетилтрансфераза CH3-CO-CH2-CO~S-KoA + HS-KoA
ацетоацетил-КоА
В результате присоединения к этому веществу третьей молекулы ацетилКоА образуется β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА:
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
гидроксиметилглутарил- |
|||
H3C CO CH2 CO |
|
S |
|
KoA |
+ H3C |
|
CO |
|
|
|
S |
|
KoA + Н |
2О |
|
-КоА-синтаза |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
HOOC |
|
H2C |
|
C |
|
CH2 CO |
|
|
S |
|
|
KoA |
+ |
HS |
|
KoA |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
-гидрокси - --метилглутарил-КоА |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
Это соединение ферментативным путем восстанавливается в мевалоно- |
|||||||||||||||||||||||||||
вую кислоту. Восстановление |
|
идет |
|
по |
|
макроэргической связи за счет |
|||||||||||||||||||||
НАДФ.Н2 и сопровождается выделением свободного КоА.
Мевалоновая кислота вступает в ряд сложных преобразований, детали которого не все выяснены. Мевалоновая кислота при участии двух молекул АТФ превращается в мевалонилпирофосфат, который затем декарбоксилируется и дегидратируется с образованием изопентенилпирофосфата. Последний превращается в свой изомер диметилаллилпирофосфат. Путем конденса-
ции молекулы изопентенилпирофосфата |
и молекулы диметилаллилпиро- |
фосфата образуется геранилпирофосфат, который конденсируется с молекулой |
|
изопентенилпирофосфата с образованием |
фарнезилпирофосфата. Две моле- |
кулы последнего (или со своим изомером) конденсируются в сквален (непредельный углеводород, составленный из шести изопреновых группировок).
|
|
|
|
OH |
гидроксиметилглутарил- |
|||||||
|
|
|
|
-КоА-редуктаза |
||||||||
HOOC |
|
H2C |
|
|
|
|
|
|
|
|
KoA + 2 НАДФ.Н2 |
|
|
|
C |
|
CH2 CO |
|
S |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
CH3 |
|
|||||||
OH
HOOC H2C C CH2 CH2OH + 2 НАДФ + HS KoA
CH3
мевалоновая кислота
Сквален подвергается окислительной циклизации(изученной еще не во всех деталях) с образованием ланостерола. Последний в результате удаления