Клиническая фармакология для стоматологов

увеличению числа фармакологических эффектов, снижению селективности действия препарата.

Количество рецепторов в организме меняется в зависимости от индивидуальных различий, возраста, при различных заболеваниях. ЛС, действующие на одни и те же рецепторы, могут обладать по отношению к ним различным аффинитетом и более активные вытесняют из связи с рецепторами менее активные, что может вести к появлению нежелательных действий ЛС, например, развитие геморрагического синдрома при одновременном применении непрямых антикоагулянтов и нестероидных противовоспалительных препаратов. При однократном применении ЛС эффект зависит от соотношения числа занятых рецепторов к их общему количеству и времени удержания ЛС на рецепторе.

Сила действия ЛС зависит так же от быстроты и характера изменений рецептора: если они произошли, то увеличение дозы не ведет к дальнейшему возрастанию фармакологического эффекта. Некоторые антагонисты необратимо связывают рецепторы

(например, некоторые токсины). Нормализация реакции в этих случаях может произойти только после выведения препарата из организма и синтеза новых рецепторов. Поэтому действие подобных препаратов продолжается и после прекращения их введения. Характер и сила взаимодействия ЛС и рецептора проявляются фармакологическим ответом, который обусловлен прямым действием препарата, реже - изменениями сопряженной системы и только в единичных случаях может быть рефлекторным.

В зависимости от чувствительности к природным медиаторам и антагонистам рецепторы подразделяются на холинергические (чувствительные к ацетилхолину),

адренергические, гистаминовые, допаминовые, опиоидные и т.д.

2. Взаимодействие с ферментами. ЛС могут иметь структуру сходную с естественным субстратом и конкурировать с ним за фермент, тем самым, ингибируя его и блокируя образование биологически активных веществ. Так, например, ковалентное связывание ацетилсалициловой кислоты с циклооксигеназой необратимо ингибирует фермент тромбоцитов, так они лишены системы, синтезирующей новый протеин. В связи с этим небольшие дозы этого ЛС оказывают стойкий и выраженный антиагрегационный эффект.

3. Физико-химическое действие на мембраны клеток. Некоторые ЛС, например,

средства для общего наркоза и местного обезболивания, изменяют транспорт ионов через клеточные мембраны, меняя трансмембранный электрический потенциал, влияя, тем самым,

на деятельность клеток нервной и мышечной системы.

4. Прямое химическое взаимодействие. ЛС могут вступать в прямое взаимодействие с молекулами и ионами. Например, взаимодействие антацидов и соляной кислоты, действие многих антидотов при отравлениях химическими веществами.

Виды действия лекарств.

Действие ЛС в зависимости от способа применения проявляется системно

(генерализованное) или местно (локальное). Последнее бывает при использовании мазей,

кремов, присыпок, полосканий, аппликаций. Если ЛС проникает в кровь и другие биологические жидкости, его фармакологический эффект может проявляться в любой точке организма. Это следует учитывать врачам-стоматологам, т. к. слизистая полости рта является идеальным местом для всасывания.

Основным действием ЛС называют то, которое используют в лечебных целях у данного больного. Другие фармакологические эффекты называют не основными – вторичными. Если они вызывают функциональные нарушения, их рассматривают как неблагоприятные (НД) или нежелательные действия (НД).

В различных случаях один и тот же эффект может рассматриваться как основной и как второстепенный, например, анестезирующее и антиаритмическое действие лидокаина.

Выделяют также рефлекторное действие, когда эффект препарата опосредуется физиологическими реакциями нервной системы и связан с раздражением чувствительных окончаний в коже, слизистых оболочках или стенках сосудов.

В зависимости от широты спектра действия ЛС можно разделить на обладающие специфическими и неспецифическими эффектами. К последним относятся те, которые обладают широким спектром фармакологических эффектов и влияют на разные системы биологического обеспечения. Обычно представляет значительные трудности выявить и точно оценить их действие. К ним относятся витамины, растительные адаптогены. Как правило, если ЛС обладает низкой избирательностью и действует на многие ткани и органы,

то оно способно вызывать и большее количество неблагоприятных реакций.

Если ЛС влияет на рецепторный аппарат определенных систем как агонист или антагонист, то его действия рассматривают как специфическое. Влияние их проявляется независимо от органного расположения рецепторов и фармакологические ответы разнообразны. Например, атропин расслабляет мускулатуру бронхов, пищеварительного тракта, уменьшает секрецию слюнных желез.

ЛС проявляют высокую степень избирательности или селективность действия, если они изменяют активность системы только в определенной ее части или в одном органе. Чем

меньше доза препарата и чем менее прочна его связь с рецептором, тем более селективно его действие. Однако селективность ЛС зависит от дозы и больших ее значениях пропадает.

В идеале каждый врач мечтает иметь ЛС, которое имело бы строго определенную точку приложение в организме и обладало бы абсолютно избирательным действием, которое можно точно предвидеть, количественно оценивать и дозировать, при этом состояние больного не ухудшалось бы в связи с появлением нежелательных действий ЛС. Однако в жизни нет ЛС, которое бы оказывало абсолютно избирательное действие на рецептор,

систему или патологический процесс.

Создавая новые ЛС, фармакологи тратят очень большие усилия на повышение избирательности действия лекарств. Для этого существуют два основных пути:

целенаправленный синтез препаратов (рациональный дизайн лекарств). В этом случае синтезируют лекарство на основе информации о строении соответствующего ему рецептора. Это стало возможным только в последние десятилетия, когда были выделены многие рецепторы и изучена их структура.

Однако избирательность не всегда возможна с биологической точки зрения. Так,

например, противоопухолевые препараты действуют на быстро делящиеся клетки не только опухолевые, но и в других тканях (костномозговые, эпителия кишечника и т.д.), а препараты, блокирующие бета-адренорецепторы действуют на них,

независимо от локализации: и в миокарде, и в мускулатуре бронхов. Таким

образом, модификация структуры ЛС не всегда способствуют повышению

избирательности его действия.

избирательный транспорт ЛС в зону, где оно должно действовать. Этого можно достигнуть прицельным введением препарата в зону действия, например использование небулайзеров для доставки бета-2-агонистов в бронхи при приступе бронхиальной астмы, или использованием специальных лекарственных форм (например, комплекс лекарство-антитело селективное по отношению к

клеткам опухоли, липосомальные формы антибиотиков).

На основании действия лекарства на организм формируются показания к его использованию. Заболевания и состояния, при которых лекарство может быть опасно,

определяют противопоказания. Существуют абсолютные противопоказания, при которых использование препарата категорически запрещено и относительные, когда оно может быть использовано при крайней необходимости, и когда польза от его применения перевешивает его вред.

2.2. Изменение действия лекарственных средств при длительном

применении

При повторном применении лекарственных средств их действие может изменяться.

Различают несколько типов таких изменений:

кумуляция,

сенсибилизация,

толерантность (привыкание) и тахифилаксия,

синдром отмены

пристрастие и зависимость (см. Главу 7).

Кумуляция (лат. cumulatio – скопление) – накопление в организме и суммирование действия при повторном введении некоторых лекарственных веществ. Кумуляция более характерна для препаратов с длительным периодом полувыведения и может привести к передозировке с развитием токсических эффектов. Предотвратить кумуляцию можно уменьшением дозы, увеличением интервалов между введениями препарата или с помощью перерывов в лечении.

Сенсибилизация (лат. sensibilis – повышенная чувствительность) – повышенная чувствительность организма животного или человека или отдельных органов к воздействию каких-нибудь раздражителей. Она может быть результатом либо иммунологической перестройки, либо неаллергических процессов. В первом случае на препарат, обладающий аллергенными свойствами (или приобретающий их в организме), образуются антитела,

которые накапливаются и реагируют с лекарством при следующем его введении. В

результате этого развиваются аллергические реакции. При этом процесс сенсибилизации зависит от использованной дозы, а разрешающая доза может быть и минимальной. Важно,

что существует перекрестная аллергия, то есть возможно развитие аллергической реакции на лекарства со сходной химической структурой и вследствие этого обладающие сходными аллергенными свойствами, например, сульфаниламиды и новокаин. Сенсибилизация, не связанная с аллергическими реакциями, может быть обусловлена повышением одними препаратами чувствительности тканевых рецепторов к другим лекарствам. Например,

повышение чувствительности миокарда к адреналину при фторотановом наркозе, ведет к развитию сердечных аритмий в случае введения последнего.

Толерантность (лат. tolerantia – терпение) – снижение чувствительность к применяемому ЛС. В результате чего теряется действие препарата, что приводит к необходимости повышения дозы для получения эффекта, который раньше достигался при

применении меньшей дозы. Это состояние может быть связано с уменьшением всасывания или увеличением метаболизма в результате индукции ферментов. Развитие устойчивости к лекарству может быть обусловлено и снижением чувствительности рецепторов или истощением механизмов, участвующих в активации лекарственного средства или в механизме его действия. При применении антибактериальных средств снижение эффективности лечения может быть связано с развитием устойчивости возбудителей и носит название резистентности. Возможна перекрестная толерантность между лекарственными средствами близкими по химической структуре. Иногда встречается так же природная толерантность, обусловленная наследственными факторами. Сверхбыстрое развитие толерантности после приема одной или нескольких доз ЛС называется тахифилаксией.

Синдром отмены – состояние, возникающее при внезапном прекращении приема ЛС.

Он включает в себя два феномена: резкое обострение симптомов заболевания, при котором он был назначен («рикошет») или вторичное выпадение физиологической функции,

подавленной применяемым ЛС. Существует ряд ЛС, при использовании которых велика вероятность развития синдрома отмены, и отменять их следует постепенно (например глюкокортикостероиды, психотропные препараты), давая возможность организму больного адаптироваться к более низкой концентрации препарата.

2.3. Дозирование лекарственных средств.

Как терапевтическое, так и токсическое действие ЛС во многом зависит от дозы. Дозу обозначают латинской буквой D. На дозирование ЛС влияют такие факторы как возраст, пол,

масса тела, физиологическое состояние пациента, наличие сопутствующей патологии,

взаимодействие ЛС. Режим дозирования (количество вводимого препарата и частота его назначения) позволяет индивидуализировать терапию в соответствии с фармакокинетическими характеристиками лекарства у конкретного пациента. Различают:

разовую дозу – количество ЛС на один прием;

суточную дозу – количество ЛС принятое в течение суток;

курсовую дозу - количество ЛС принятое за весь курс лечения;

среднюю терапевтическую дозу – доза ЛС наиболее часто используемая в терапевтической практике;

нагрузочная доза – при необходимости быстро создать высокие концентрации препарата в крови первая дозы (нагрузочная) выше, чем последующие;

поддерживающая доза – количество ЛС необходимая для поддержания терапевтической концентрации препарата в крови;

высшая разовая доза – количество ЛС, применяемая при недостаточности терапевтического эффекта средней разовой терапевтической дозы;

высшая суточная терапевтическая доза – количество ЛС применяемая при недостаточности терапевтического эффекта средней суточной терапевтической дозы;

токсическая доза – количество ЛС вызывающее токсические эффекты;

летальная доза – количество ЛС приводящее к летальному исходу.

От дозы препарата зависит и его эффективность и безопасность. Определением дозы лекарственного средства занимается следующий раздел клинической фармакологии – фармакокинетика.

Глава 3. Фармакокинетика

Фармакокинетика – раздел КФ, посвященный анализу изменений концентрации лекарства в средах организма человека и механизмов, обеспечивающих эти изменения, что позволяет изучать всасывание (абсорбцию), распределение, связывание с белками крови,

биотрансформацию и выделение ЛС из организма. Знание фармакокинетических параметров ЛС и закономерностей их изменений у конкретного больного позволяет выбрать оптимальный режим дозирования и добиться его максимального эффекта, поддержания этого эффекта необходимый период времени и обеспечения минимального риска развития нежелательных эффектов.

Фармакокинетический цикл состоит из ряда фаз, рассматриваемых последовательно,

хотя в реальном масштабе времени они протекают параллельно, лишь преобладая в те или иные моменты.

3.1. Всасывание лекарственных средств

Под абсорбцией или всасыванием понимается прохождение лекарственного вещества через биологические мембраны в кровеносную (лимфатическую) систему, что обеспечивает резорбтивное (общее) действие. На абсорбцию влияют площадь поверхности всасывания,

скорость кровотока и состояние микроциркуляции в месте введения, лекарственная форма,

растворимость лекарства в липидах.

Преодоление мембран осуществляется 5 механизмами:

Пассивная (простая) диффузия – липофильные низкомолекулярные соединения проходят через биологические мембраны по градиенту концентрации, что зависит от степени липофильности вещества.

Это наиболее важный механизм проникновения и распределения лекарств в тканях организма. Лекарственное средство проникает через биологическую мембрану пассивно со скоростью, пропорциональной разнице концентраций по обе ее стороны. При этом не требуется затрат энергии. Если лекарственное вещество является слабой кислотой, то в кислой среде оно будет находиться в неионизированной форме, что улучшает его проникновение через биологические мембраны, и внутрь его надо назначать после еды,

когда кислотность желудочного сока максимальна. Если же оно обладает слабыми основными свойствами, то его лучше назначать до еды (за 1–1,5 часа) или спустя 1–2 часа после приема пищи, когда кислотность желудочного сока самая низкая.

А. Энтеральное введение – введение лекарства через пищеварительный тракт.

1.Через рот (per os, внутрь) назначается большинство средств в связи с простотой использования данного пути. При этом чаще всего абсорбция осуществляется в основном в проксимальных отделах тонкой кишки. На этот процесс влияет скорость эвакуации из желудка и активность перистальтики (при замедлении эвакуации или ускорении прохождения через кишечник абсорбция снижается). Ретардные формы лекарств (формы с медленным высвобождением) всасываются в толстой кишке.

2.Сублингвально или буккально лекарственные средства применяются с целью

увеличения скорости достижения максимальной плазменной концентрации (TCmax) и для

исключения эффекта первого прохождения через печень (см. ниже). Все это происходит благодаря обильной васкуляризации СОПР и тому, что кровь из сосудов полости рта попадает в системный кровоток, минуя печень. К достоинствам этого пути относится также отсутствие влияния на препарат соляной кислоты желудка и моторики ЖКТ. Абсорбцию легко прервать, выплюнув лекарственную форму.

При этом пути введения лекарственные средства вступают во взаимодействие со средой полости рта. Основным ее компонентом является слюна, которая является смесью секрета слюнных желез, желез слизистой оболочки полости рта и десневой жидкости. За счет буферных систем в слюне поддерживается слабо кислая реакция (pH в среднем составляет

6,8). При большем сдвиге реакции слюны в кислую сторону активная субстанция лекарства может разрушаться, и эффект препарата снижается. В норме за сутки образуется 1,0–1,25 л

слюны или в среднем – 2,2 мл/мин. Секреция слюны зависит от физиологического состояния

(например, при стимуляции пищей она возрастает, а при активации симпатико-адреналовой системы, что бывает при страхе, боли – снижается), от возраста, сопутствующей общесоматической и стоматологической патологии. Повышение саливации способствует заглатыванию препарата, что сводит на нет преимущества этого пути введения, а снижение – препятствует растворению лекарства и его абсорбции. К недостаткам данного пути относится также неудобство при частом и регулярном использовании, раздражение СОПР и развитие лекарственных стоматитов.

В то же время созданы специальные пролонгированные буккальные формы лекарств.

Активное вещество соединено со специальной основой, которая постепенно растворяется под действием слюны, обеспечивая длительное и равномерное поступление лекарства в системный кровоток.

3. Ректально вводятся препараты, когда требуется избежать прямого раздражающего влияния средства на слизистую оболочку желудка или у детей, если лекарство обладает неприятным вкусом.

Слизистая прямой кишки не содержит ферментов, способных разрушать лекарства.

Она отличается обильным кровоснабжением, хорошо развитой лимфатической системой.

Отток крови из нижних отделов кишки осуществляется, минуя печень. Лекарственные средства легко абсорбируются и не подвергаются эффекту первого прохождения через печень. В то же время могут быть трудности с дозированием препарата, так как, всасываясь через верхние отделы прямой кишки, оно попадает в систему воротной вены и в печень.

Кроме того, возможно раздражающее действие лекарства на слизистую оболочку прямой кишки, а у детей и лиц старших возрастных групп могут быть трудности с удержанием препарата в кишке.

4. В любой отдел кишечной трубки с помощью зондов или через фистулы лекарства вводятся редко и исключительно в хирургической, реанимационной или психиатрической практике (при отсутствии парентеральных форм).

Б. Парентеральное введение – введение лекарства для получения резорбтивного эффекта, минуя пищеварительный тракт. Эти пути используют для препаратов, имеющих низкую всасываемость или высокий эффект первого прохождения через печень, а также оказывающих сильное раздражающее действие на слизистую ЖКТ.

1. Внутрисосудистое введение препаратов различается по смыслу и эффективности в зависимости от используемого сосуда. При внутривенном назначении обычно преследуется получение быстрого и выраженного эффекта. Внутриартериальный путь используется редко и преимущественно для создания высокой концентрации препарата в определенном регионе.

Эндолимфатические методики также разработаны для получения локальной высокой концентрации. Внутрисосудистые пути обеспечивают наиболее точное дозирование препарата и полное его поступление в системный кровоток (особенно внутривенный).

Быстро выводящиеся препараты вводят путем внутривенных капельных инфузий, что позволяет поддерживать стабильную концентрацию в крови. В то же время, существует большая опасность передозировки, а также риск возникновения тромбозов и тромбофлебитов, инфицирования сосудистого катетера.

2. Внутримышечное и подкожное введение препаратов, хотя по сравнению с пероральным и позволяет получать более высокие Tmax и быстрее их достигать, однако определенные ограничения этих путей связаны с присутствующим здесь механизмом абсорбции. При нарушении регионального кровотока и микроциркуляции или при