Основные эффекты альдостерона

• активация канальцевой реабсорбции натрия и секреции калия в почках

• поддержание осмотического давления, возбудимости клеток, артериального давления

• регуляция ионного транспорта в потовых и слюнных железах и кишечнике

• при избытке - гиперволлюмия, артериальная гипертензия, алкалоз, нарушение сердечного ритма, повышение экскреции магния и кальция

• при недостатке - гиповолюмия, гипотензия, ацидоз, нарушение сердечного ритма, избыток вазопрессина, нарушения пищеварения

АНГИОГЕНИНЫ – факторы роста сосудов, которые секретируются эндотелием сосудистой стенки. Выделены: васкулотропин, монобутирин, тромбоспондин. Эти факторы участвуют в пролиферации эндотелия, образовании трубки сосуда, синтезе коллагена. Под действием ангиогенинов происходит образование базальной мембраны и адгезия (прилипание) к ней эндотелия

АНГИОТЕНЗИН (II и III) - Ангиотензин I - биологически неактивный декапептид, который образуется в плазме крови из предшественника - ангиотензиногена. Эта реакция протекает под действием протеолитического фермента ренина. Ренин синтезируется и секретируется юкстагломерулярными клетками приносящей артериолы почечных клубочков в случаях: 1) снижения давления в приносящей артериоле (кровопотеря, снижение объема циркулирующей крови (ОЦК), снижение системного артериального давления – снижение минутного объема крови (МОК), периферического сосудистого сопротивления (ПСС)), 2) активации симпатической нервной системы ( b эффект), 3) снижения концентрации натрия и повышении концентрации калия. Подавляется секреция ренина предсердным натриуретическим фактором и АДГ (вазопрессином). Ангиотензин I превращается в биологически активный октапептид ангиотензин II (АII) под действие ангиотензин превращающего фермента (АПФ) преимущественно в сосудистой системе легких. Основные биологические эффекты оказывает именно этот октапептид. Ангиотензин III - метаболит А II, который обладает частью эффектов предшественника, преимущественно по отношению к клубочковой зоне надпочечников. У А II несколько эффектов:

1. А II стимулирует синтез и секрецию альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников. Эффект опосредуется повышением внутриклеточной концентрации кальция и фосфатидилинозитола. Активация синтеза стероидов происходит в два этапа: первый в течение нескольких минут - скачкообразное повышение секреции альдостерона, затем длительное повышение. Главное звено в увеличении синтеза альдостерона заключается в способности ангиотензина вовлекать холестерол в процесс синтеза индуцируя активность гидроксилирующих ферментов Р-450.

2. Ангиотензин II стимулирует гладкую мускулатуру, особенно в сосудах, и особенно в артериолах. Эффект опосредуется повышением внутриклеточной концентрации кальция и фосфатидилинозитола. В настоящее время это самый мощный эндогенный вазоконстриктор.

3. В ЦНС - стимулирует «солевой аппетит», формирует чувство жажды.

4. Потенцирует эффекты катехоламинов – механизм потенцирующего действия обусловлен его способностью увеличивать концентрацию внутриклеточного кальция.

Мы перечислили эффекты, которые оказывают физиологические концентрации АII, однако, есть ситуации, в которых уровень этого вещества увеличивается значительно – это нарушения кровоснабжения почек, некоторые варианты артериальной гипертензии. В этих ситуациях проявляются и патологические эффекты АII: гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток, гипертрофия кардиомиоцитов, повреждение сосудов клубочка, гибель нефронов. Самый неприятный из этих эффектов - кардиотоксический.

атриАЛЬНЫЙ НАТРИУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД - натриуретический пептид (см.), который образуется в предсердиях при увеличении объема циркулирующей крови и венозного возврата к сердцу.

БРАДИКИНИН - биологически активное вещество семейства кининов. Образуется в плазме крови из неактивных предшественников - кининогенов под влиянием протеолитических ферментов - кининаз. Обладает выраженным вазодилататорным эффектом, стимулирует синтез простагландинов.

Брадикинин осуществляет первичный, срочных запуск защитных реакций в месте повреждения: гиперемию, хемотаксис и миграцию в поврежденный участок иммунокомпетентных клеток и фагоцитов. Брадикини усиливает свертываемость крови, стимулирует выделение гистамина тучными клетками кожи, легких, базофилов.

В ЦНС – стимулирует запуск механизма сократительного термогенеза.

В почках увеличивает фильтрацию, благодаря вазодилатации приносящих артериол клубочков, усиливает диурез и натриурез.

ВАЗОПРЕССИН (антидиуретический гормон - АДГ) - нейрогормон, который синтезируется нейронами супраоптического и паравентрикулярного ядер передней области гипоталамуса. Транспортируется по аксонам нейронов в заднюю долю гипофиза и отсюда выделяется в кровь. Вазопрессин - один их компонентов сложного комплекса механизмов, которые обеспечивают постоянство осмотической концентрации внутренней среды и объема жидкости в организме.

Эффекты вазопрессина реализуются за счет связывания пептида с двумя видами рецепторов в тканях мишенях: V - 1 рецепторы локализованы в стенке кровеносных сосудов, эффект опосредован инозитол-3-фосфатом и кальций - кальмодулином. V - 2 рецепторы - локализованы в дистальных отделах почечных канальцев и собирательных трубочках, эффект опосредован цАМФ.

Вазопрессин, действуя через V - 1 рецепторы, стимулирует сокращение гладкой мускулатуры сосудов и вызывает их сужение. Этот эффект гормона в нормальных условиях практически не осуществляется, сосудосуживающий эффект вазопрессин оказывает только в высоких дозах.

Через V - 2 рецепторы осуществляется основной эффект вазопрессина - активация реабсорбции воды, которая является результатом изменения проницаемости эпителия канальцев для воды под действием гормона. Образование гормон-рецепторного комплекса приводит через активацию G_S - белка и гуанилового нуклеотида к активации аденилатциклазы и образованию цАМФ у базолатеральной мембраны клеток эпителия (именно там происходит соединение гормона с рецептором). После этого цАМФ переходит к апикальной мембране клетки и активирует там цАМФ - зависимые протеинкиназы. Под влиянием этих ферментов происходит фосфорилирование белков мембраны. В результате: 1) увеличивается поверхность мембраны, 2) в мембрану встраивается специальный белок - аквапорин, который облегчает перенос воды (в действительности это целое семейство белков), 3) образуются специализированные вакуоли, в которых вода переносится от апикальной к базолатеральной мембране не изменяя осмотической концентрации внутри клетки, поэтому клетка не набухает, 4) активируется синтез и выход из клетки гиалуронидаз - ферментов, которые расщепляют гликозаминогликаны соединительной ткани и облегчают транспорт воды.

Кроме того, вазопрессин в ЦНС стимулирует центр жажды, участвует в механизмах запоминания и терморегуляции, участвует в регуляции нейроэндокринных функций в качестве нейромедиатора, принимает участие в регуляции биологических ритмов и эмоциональном поведении. В дозах в 1000 раз превышающих физиологические стимулирует выделение АКТГ.

ГАСТРИН - секретируется G клетками пилорической части желудка, двенадцатиперстной кишки, и панкреатических островков. В ЦНС в структурах обонятельного мозга, латеральном гипоталамусе, комплексе ядер блуждающего нерва.

Связывание гормона с рецептором приводит к активации Gq - белка и фосфолипазы С с последующим увеличение внутриклеточного содержания Ca⁺⁺. Это и определяет эффекты гастрина - в гладкомышечных клетках - сокращение, в секреторных - Ca⁺⁺ зависимый экзоцитоз. В слизистой кишечника и экзокринной части поджелудочной железы гастрин стимулирует секрецию ферментов гидролиза белков. В желудке активирует секрецию гистамина (следовательно и гистаминзависимого образования HCl) и пепсиногена. Гастрин стимулирует перистальтику, особенно переход пищи из желудка в тонкий кишечник. Сокращение гладких мышц стимулируется двумя путями: прямая стимуляция сокращения путем увеличения концентрации кальция в клетках и стимуляция выделения ацетилхолина нейронами метасимпатической системы желудочно-кишечного тракта, поэтому гастрин может стать причиной голодной перистальтики.

В ЦНС вызывает пищевое поведение, повышает аппетит.

Основные эффекты гастрина

• Стимуляция секреции HCl

• Стимуляции моторики желудка и кишечника

• Стимуляция панкреатической секреции

• Активация роста и восстановление слизистой оболочки желудка и кишечника

• Стимуляция выделения кальцитонина щитовидной железой

ГИСТАМИН - (b-имидозалин-4-5)-этиламин) - биогенный, физиологически активный гетероциклический амин.

В организм человека и животных гистамин в незначительных количествах (менее 5 %) поступает с пищей (например: молоко содержит его 0,5 мкг/ мл, мясо - 0,5 мкг/г, хлеб - 0,1 мкг/г). Часть гистамина образуется в кишечнике из гистидина под влиянием бактериальной гистидин декарбоксилазы. Большая часть гистамина образуется в клетках организма путем декарбоксилирования гистидина тканевой гистидиндекарбоксилазой. Гистамин, образованный в клетках, называют эндогенным гистамином.

Почти все органы человека и животных содержат гистамин. Количество его сильно варьирует в разных тканях и у разных видов животных: в легких обезьяны до 100 мкг/г, в коже человека около 30 мкг/г. В мозге больше всего гистамина обнаружено в гипоталамусе и гипофизе. Мало его в таламусе, в продолговатом и спинном мозге. Основная масса гистамина в тканях находится в неактивном состоянии в виде лабильных комплексов с белками, гепарином, сернокислыми полисахаридами, нуклеиновыми кислотами, фосфатидами. Различают две формы депонированного связанного гистамина. Первая - депонирование в тучных клетках соединительной ткани, где связь гистамина с белковогепариновым комплексом относительно устойчива и освобождение его происходит под влиянием определенных веществ, так называемых либераторов. Вторая форма - депониронирование в тканях, бедных тучными клетками, в клетках самого органа, например, в легких, слюнных железах, слизистой оболочке желудка. Эти органы обычно имеют высокую гистаминообразующую способность и гистамин освобождается из клеток под влиянием физиологических стимулов, например под влиянием раздражения холинергических нервных волокон. В крови гистамин преимущественно связан с гранулами базофилов и эозинофилов, часть гистамина может образовывать комплекс с гаммоглобулинами. Небольшие количества гистамина постоянно находятся в крови и других биологических жидкостях в свободном состоянии. Содержание свободного гистамина в цельной крови здоровых людей колеблется от 20 до 100 нг/мл, в плазме от 0 до 5 нг/мл.

Физиологическая роль гистамина не совсем ясна и продолжает изучаться. Действие гистамина проявляется в месте его образования и освобождения. Физиологической активностью в наибольшей степени обладает эндогенный гистамин, образующийся вне тучных клеток. Известны два типа рецепторов гистамина Н₁ и Н₂.

Гистамин в желудке через активацию Н₂ рецепторов стимулирует синтез и секрецию соляной кислоты. Гладкие мышцы сосудов содержат оба типа рецепторов, их активация приводит к расширению сосудов. В важном эффекте гистамина - повышении проницаемости сосудистой стенки - основная роль принадлежит Н₁ рецепторам. Велика роль гистамина в регуляции проходимости бронхов и их секреторной деятельности. Под влиянием гистамина усиливается секреторная деятельность слизистой оболочки бронхов, увеличивается выделение слизи и скорость ее передвижения (Н₂ - эффект), гистамин вызывает сужение бронхов (Н₁ - эффект). Есть сведения об участии гистамина в регуляции процессов роста ( эмбрионального роста, регенерации тканей).

ГЛЮКАГОН - пептидный гормон, участвующий в поддержании углеводного обмена; является физиологическим антагонистом инсулина, а также стимулятором его секреции. Глюкагон секретируется альфа-клетками островков поджелудочной железы животных и человека. Помимо альфа-клеток поджелудочной железы, глюкагон секретируется аргирофильными клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.

Биологическое действие глюкагона в огрганизме происходит в трех основных направлениях: а) активное участие в процессе гомеостаза глюкозы; б) стимуляция секреции инсулина и в) липолитическое действие. Гипергликемический эффект глюкагона при введении животным обусловлен его воздействием на процесс распада гликогена в печени. Это связано со стимуляцией глюкагоном перехода неактивной формы фосфорилазы В в активную фосфорилазу А, которая вызывает распад гликогена до глюкозо-6-фосфата. Гликогенолитическое действие глюкагона наступает при концентрации его 1 ммкг/мл.

В норме глюкагон предотвращает чрезмерное снижение глюкозы в крови, которое может произойти при усилении секреции инсулина. При снижении уровня сахара в крови выделение глюкагона увеличивается, что приводит к восстановлению содержания глюкозы до исходного уровня. Глюкагон оказывает значительно более выраженное гликогенолитическое действие, чем адреналин; в отличие от адреналина, также усиливающего распад гликогена в печени, глюкагон не влияет на распад гликогена в мышцах. Установлено, что физиологическое действие глюкагона двояко: как антагониста и как стимулятора секреции инсулина.

Глюкагон - липолитический гормон, мобилизующий жирные кислоты из жировой ткани. При этом также проявляется его контринсулярный эффект, поскольку инсулин способствует липогенезу. Механизм липолитического действия глюкагона проявляется через систему аденилатциклазы, активирующей ферменты липолиза.

В экспериментах глюкагон способствует секреции тиреокальциотонина и тем самым вызывает снижение содержания кальция в крови; Глюкагон оказывает положительное хронотропное действие на синусовый ритм, положительное инотропное действие на миокард, ускоряет предсердно-желудочковую проводимость и несколько уменьшает периферическое сопротивление. Это воздействие происходит независимо от действия катехоламинов и обусловлено активированием аденилатциклазы и гликогенолиза в мышце сердца.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ - стероидные гормоны пучковой зоны коры надпочечников, основные эффекты - метаболические.

Влияние глюкокортикоидов на обмен белков, жиров и углеводов

белковый обмен	Мобилизация белков из мышечной, костной, эпительальной и лимфоидной тканей, распад белков, торможение их синтеза, поступление аминокислот в кровь и печень, дезаминирование аминокислот. Уменьшение мышечной массы, в костях уменьшение белковой матрицы. Синтез ферментов и некоторых белков в печени.
углеводный обмен	Активация глюкозо-6-фосфатазы приводит к освобождению глюкозы печенью, ингибирование гексокиназы тормозит метаболизм глюкозы в тканях - эти процессы приводят к повышению уровня глюкозы в крови. Активация процессов глюконеогенеза и образование глюкозы в печени. Пермиссивное действие по отношению к глюкагону и адреналину приводит к увеличению распада гликогена, что так же увеличивает уровень глюкозы в крови. Подавление транспорта глюкозы в мышечной и жировой ткани. Повышение уровня глюкозы в крови приводит к выделению инсулина.
Жировой обмен	Увеличение распада жиров, обусловленное собственным и пермиссивным по отношению к адреналину и соматотропину действием. Повышение активности процессов липогенеза, обусловленное увеличением количества субстрата (уровень глюкозы в крови). Повышение в крови уровня свободных жирных кислот, холестерина. В результате, если жир не используется для работы, происходит его перераспределение с отложением на лице и туловище.

В таблице, представленной выше, перечислены эффекты физиологических доз глюкокортикоидов. Коротко остановимся на эффектах избытка глюкокортикоидов, и сделаем это по двум причинам: во-первых, глюкокортикоиды, в основном кортизол, являются стрессреализующими гормонами, это значит, что кортизол принимает участие в реакции организма на стресирующее воздействие (холод, боль, физическая работа, голод и т.д.) и способствует адаптации к этому воздействию. Такие ситуации встречаются довольно часто. Вторая причина заключается в том, что глюкокортикоиды являются противовоспалительными веществами, и часто используются в терапии и как самостоятельные фармакологические препараты, и в комплексе с другими лекарствами. Поэтому, необходимо знать эффекты избытка глюкокортикоидов.

Эффекты избытка глюкокортикоидов на различные системы организма.

ткани, органы, реакции организма	эффекты
печень	Снижение синтеза белков, распад белков, дезаминирование аминокислот и активация глюконеогенеза. Повышение уровня глюкозы в крови стимулирует секрецию инсулина. Истощение островкового аппарата и активирование кортизолом инсулиназы печени может лежать в основе стероидного диабета.
мышцы	Распад белков, мобилизация аминокислот, уменьшение мышечной массы, гипокалиемия. В результате мышечная слабость. На фоне повреждения клеточных мембран кальциевая триада, контрактуры, некробиоз
жировая ткань	Активация и липогенеза и мобилизации жира. Повышение содержания глицерина, свободных жирных кислот, других липидов и холестерина в крови. Увеличение концентрации атерогенных фракций - липопротеинов низкой плотности. Липидная триада (активация липаз, фосфолипаз, ферментов перекисного окисления липидов) и деградация мембран клеток.
кости	Деструкция белкового матрикса кости, торможение кальцификации, что может привести к остеопорозу.
соединительная ткань	Уменьшение количества белка, в том числе коллагена, снижение активности гиалуронидазы, нарушение процессов восстановления тканей.
тимико-лимфоидная ткань	Катаболическое действие. Уменьшение размеров лимфатических узлов, тимуса, селезенки. Снижение синтеза иммунореактивных белков, уменьшение продукции антител. Снижение числа лимфоцитов.
реакция воспаления	Противовоспалительное действие связано со снижением активности гиалуронидазы, замедлением синтеза гистамина и ускорением его распада (активация гистаминазы), уменьшением количества фибробластов и коллагена в соединительной ткани. При этом уменьшается проницаемость капилляров, снижается и эмиграция лейкоцитов и фагоцитоза, как лейкоцитами, так и клетками ретикулоэндотелиальной системы.
Сердце	Накопление кальция в кардиомиоцитах приводит к повышению и возбудимости и сократимости сердечной мышцы. На фоне повреждения клеточных мембран кальциевая триада (контрактуры, набухание и гибель митохондрий, активация внутриклеточных протеаз), некробиоз.
Сосуды	Умеренная задержка натрия, приводящая к набуханию сосудистой стенки и увеличению прессорной реакции. Пермиссивное влияние по отношению к катехоламинам заключается и в стимулировании синтеза адреналина, и в увеличении числа и чувствительности b - адренорецепторов. Накопление кальция в гладкомышечной клетке повышает ее возбудимость и увеличивает прессорный ответ на люббые вазоконстрикторы.
Почка	Незначительно выраженное повышение реабсорбции натрия и снижение реабсорбции калия, кальция и фосфатов. Торможение секреции АДГ. Снижение почечного порога для глюкозы.
Желудок	Увеличивается количество главных клеток и повышается их реактивность по отношению к гастрину и гистамину, что является одним из факторов образования кровоточащих язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

ГОНАДОЛИБЕРИН - гипоталамический декапептид, который регулирует секрецию и фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов. Способность ГЛ в одних случаях стимулировать синтез и высвобождение ФСГ, а в других ЛГ объясняется модулирующим влиянием половых гормонов (различный уровень во время полового цикла) и участием простагландинов. Механизм высвобождения ФСГ и ЛГ опосредуется ц-АМФ и ионами кальция. Через 10 минут после выделения (или экзогенного введения) ГЛ, ФСГ и ЛГ гормоны уже обнаруживаются в эндоплазматической сети гипофизарных клеток, а через 30 минут в секреторных гранулах.

ГОНАДОТРОПИНЫ - гормоны аденогипофиза - фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ), которые мы рассматриваем вместе потому, что они секретируются одними клетками, и активируются единым гонадолиберином гипоталамуса. Основные эффекты оказывают на половые железы, причем регулируют и функции яичников и семенников, и синтез и секрецию половых гормонов. Реализация эффектов осуществляется через систему аденилатциклаза – цАМФ.