Фенилкетонурия (болезнь Феллинга).

Значительная часть фенилаланина обычно гидролизуется при участии фенилаланингидроксилазы в присутствии биоптерина- донатора водорода. Продукт гидроксилирования - тирозин.

Второстепенный путь превращения - образование фенилпировиноградной кислоты, затем - фенилмолочной и фенилуксусной.

В основе фенилкетонурии лежит дефект фенилаланиноксидазы ;нарушено образования тирозина, ускорено фенилпировиноградной, фенилуксусной кислоты. Дефект тирозина и затрудненное его проникновение через гематоэнцефалический барьер (избыток данных кислот тормозит транспорт тирозина через биомембраны), ограничивает синтез производных тирозина в нервной ткани (катехоламина, серотонина).

Ранние симптомы болезни - повышенная возбудимость, гиперреактивность, запах плесени от пота и мочи, экземоподобные сыпи. С 3-5 месяцев родители отмечают апатию, отсутствие реакции на окружающее чередующиеся с периодами возбуждения. В последующем наблюдается умственная отсталость. В крови отмечается повышенное содержание фенилаланина (больше 40 мг/л - подозрительно, больше 200 мг/л - безусловно).

В отличие от классической фенилкетонури при недостаточнсти дегидроптеридинредуктазы, катализирующей восстановление тетрагидробиоптерина, ограничение содержания фенилаланина в рационе недает успеха.

Описан вариант фенилкетонурии с дефицитом биоптерина.

Для облегчения синтеза нейромедиаторов полезно вводить ДОФА и 5-гидрокситриптофан - предшественники нейромедиаторов свободнопроникающих в нервную ткань.

Наследственная тирозинемия.

Заболевание связано с дефицитом фумарилацетоуксусной гидролазы - катализатора образования фумаровой и ацетоуксусной кислоты из фумарилацетоуксусной.

В крови накапливаются и выделяются с мочой промежуточные продукты - предшественники фумарилацетоуксусной кислоты, а также образующиеся из этих предшественников сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Эти соединения накапливаются в печени и почках, вызывая их повреждение.

Острое проявление заболевания характкризуется гипотрофией, гепатомегалией, рвотой с запахом, напоминающим запах капусты, асцитом, лихорадкой, кровоточивостью.

Алкаптонурия.

Это заболевание, обусловленное дефектом оксидазы гомогентизиновой кислоты.

Признаки недостаточности фермента могут наблюдаться вскоре после рождения: моча ребенка окрашивает пеленки в черный цвет - продукт окисления гомогентизиновой кислоты, экскретирующейся с мочой.

Клинических проявлений в детском возрасте нет. Позднее в связи с накоплением в тканях продукта полимеризации гомогентизиновой кислоты - алкаптона - развивается охроноз.

Гистидинемия.

Обусловлена дефектом гистидазы, катализирующей первую ре в цепи превращения гистидина в 5-формилтетрагидрофолиевую кислоту. Эти превращения осуществляются наряду с декарбоксилированием гистидина в гистамин.

Заболевание диагносцируется к концу первого года жизни или позднее: дефект речи, связанный с нарушением слуховой памяти, в части случаев снижение интеллекта. Чаще других ребенок переносит инфекционные заболевания, отличается малым ростом, появляются судороги.

Для постановки диагноза необходимо выявить гистидинурию и определить содержание гистидина в крови (норма 4-10 мг/л).

Гомоцистинурия.

Связана с дефектом цистотионин-бетта-синтетазы. Дети с этим дефектом без каких-либо видимых нарушений. К 3 годам, а нередко и к 10 появляется эктопия хрусталика. Ранний признак - дрожжание радужки при быстрых движениях головой. Это нарушение связано с утолщением и фрагментацией зонулярных волокон, крепящих хрусталик к реснитчатому телу. Из скелетных нарушений чаще других - остеопороз, и как следствие - искривление голени, полая стопа. В половине случаев наблюдается умственная отсталость, в 10-15%- судороги.

При дефекте указанного фермента происходит усиленное превращение метионина в гомоцистин. Гомоцистин в избытке тормозит образование нормальных поперечных сшивок в коллагене, блокируя активные группы лизина и оксилизина. Известны и другие стороны его токсического воздействия, однако четких представлений о механизмах его влияния на обмен веществ пока нет.

Стойкая гиперлизинемия.

Связана со значительным снижением активности лизин-альфа-кетоглютаратредуктазы, катализирующей две реакции в превращении лизина:

• соединение лизина с кетоглютаровой кислотой;

• редукцию сахаропина

В типичных случаях наблюдаются: глубокая задержка умственного развития, необычное лицо, сросшиеся брови, низкорослость, глухота, судороги, разболтанность суставов. Основной биохимический признак - гиперлизинемия.

Это наиболее часто встречающиеся нарушения обмена аминокислот.

Далее остановимся на нарушениях, возникающих при биосинтезе мочевины- конечном этапе обмена белков. Синтез мочевины происходит в печени в цитруллин-аргинин-орнитиновом цикле. Существуют заболевания,связанные с наследственным дефектом ферментов мочевинообразования (первичные нарушения:---- болезнь) и заболевания (гепатиты, цирроз, гипопротеинемия, угнетение окислительного фосфорилирования), при которых нарушение мочевинообразования является вторичным.

Рассмотрим более подробно наследственные дефекты.

Недостаточность карбомоилфосфатсинтетазы.

Недостаточность карбомоилфосфатсинтетазы, катализирующей включение аммиака в орнитиновый цикл. Проявляется в трех вариантах.

1. Молниеносное течение - в период новорожденности часто после кормления молоком у ребенка развивается кома, нейтропения и судороги, чему предшествуют повышенная возбудимость, снижение рефлексов и учащенное дыхание.

2. Подострая форма характерна для первых месяцев жизни: трудности вскармливания и гипотрофия, рвота, судороги, задержка развития.

3. Поздняя форма развивается лишь на втором году жизни.

Из биохимических показателей самое яркое- гипераммониемия до 1-3 г/л. Окончательное подтверждение диагноза - низкая активность фермента.

Недостаточность орнитинтранскарбамилазы.

Это фермент, катализирующий конденспцию карбомоилфосфата с орнитином (первая реакция цикла). Проявляется в период новорожденности с летальным исходом к концу первого месяца жизни.

Основной скринирующий тест - гипераммониемия. При микроскопии мочи - кристаллы оротовой кислоты, т. к. при блоке орнитинового цикла карбомоилфосфат больше обычного используется в образовании пиримидиновых оснований, промежуточный продукт синтеза которых - оротат.

Цитруллинемия.

Вызвана дефектом аргининсукцинсинтетазы, катализирующей взаимодействие цитруллина и аспарагиновой кислоты.

Клинические проявления варьируют от гибели в период новорожденности до гиперцитруллинемии у взрослых здоровых людей. У новорожденных: мышечная гипо- или гипертония, судороги, которые могут привести к смерти. Симптомы чаще возникают после кормления. При подостром течении снижен аппетит, рвота часто после приема белковой пищи. Иногда - увеличение печени. Лабораторно: чрезмерно высокое накопление цитруллина.