RUKOVODSTVO_PO_PATOFIZIOLOGII

РУКОВОДСТВО К ПРАКТИЧЕСКИМ ЗАНЯТИЯМ

ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ

Часть 1. Общая патофизиология

Саратов – 2010

УДК 616-092(072.8) ББК ______________

П______________

Руководство составлено по основным разделам курса общей патофизиологии. Описание каждой темы включает в себя теоретическую предпосылку к экспериментальным работам, которая отражает основные представления о механизмах развития типовых патологических процессов. В руководстве представлена последовательность выполнения экспериментальных работ, что обеспечивает эффективное использование рабочего времени в процессе самостоятельной работы студентов на практических занятиях.

В руководстве студентам предлагается материал для самоконтроля, включающего в себя тестовые задания, вопросы второго уровня и ситуационные задачи по всем представленным разделам общей патофизиологии; в нем представлены основная литература, темы рефератов и дополнительная литература.

Составители: В.В. Моррисон, Н.П. Чеснокова, Г.Е. Брилль, Г.А. Афанасьева, О.Л. Морозова, Т.А. Невважай, Т.Н. Жевак, Г.Б. Кудин, Н.Н. Отдельнова, Н.В. Полутова, К.В.Агаджанова,

Подобщейредакциейпроф. В.В.Моррисонаи проф. НПЧесноковой

Рецензенты:

доктормедицинскихнаук, профессор Л.К. Токаева; доктор медицинскихнаук, доцентЛ.Н. Рогова.

Утверждено Центральным координационно-методическим Советом.

© Составители, В.В. Моррисон, Н.П. Чеснокова, Г.Е. Брилль, Г.А. Афанасьева, О.Л. Морозова, Т.А. Невважай, Т.Н. Жевак, Г.Б. Кудин, Н.Н. Отдельнова, Н.В. Полутова, К.В. Агаджанова, 2010.

©Саратовский медицинский университет, 2010.

Занятие №1

Раздел. ПРОБЛЕМЫ ОБЩЕЙ ПАТОЛОГИИ Тема: Общая этиология и патогенез. Значение реактивности организма в патологии.

Этиология - учение о причинах и условиях возникновения и развития заболеваний и патологических процессов. Согласно диалектико-материалистическим представлениям, причиной любого заболевания является взаимодействие трех элементов: этиологического фактора, живого организма и условий среды, приводящих к нарушению структуры и функции живой системы.

Этиологический фактор (ЭФ) - главный, ведущий, вызывающий фактор, без наличия которого не было бы заболевания (например, палочка Коха при туберкулезе). Этиологические факторы бывают простыми (механическое воздействие) или комплексными (поражающие факторы ядерного взрыва), действующими длительно, в течение всего заболевания (микробы, вирусы, токсины) или только запускающими патологический процесс (тепловой фактор при ожоге). Важно отметить, что ЭФ не есть сама причина болезни, а только один из элементов причинного взаимодействия, поэтому утверждение, что туберкулезная палочка является причиной туберкулеза, является ошибочным (здесь путаются понятия "причина" и "причинный фактор").

Живой организм активно взаимодействует с этиологическим фактором, изменяя его и изменяясь сам в процессе взаимодействия. Организм обладает фундаментальным свойством - реактивностью, под которой понимают способность организма определенным образом реагировать на воздействие факторов среды. Реактивность является интегральной характеристикой целого организма, определяющей возможность и характер развития заболевания и претерпевающей изменения в процессе болезни. Выделяют несколько форм реактивности: возрастную (отражает особенности реакции в различные возрастные периоды), половую (отражает различия в реакции на воздействие мужчин и женщин), иммунологическую (отражает особенности реакции иммунной системы на антигенное воздействие), групповую (например, предрасположенность к заболеваниям лиц с определенными группами крови), индивидуальную и др. Можно говорить о местной (локальной) реактивности (например, особенности метаболизма канцерогена в определенной ткани) и общей реактивности, определяющей целостную реакцию организма на воздействие.

Следует различать нормальную реактивность организма (когда реакция адекватна раздражителю) и патологически измененную реактивность (например, формирование повышенной чувствительности к аллергену при сенсибилизации).

Одним из важнейших свойств организма является резистентность, то есть способность противостоять действию патогенных факторов. Различают неспецифическую и специфическую резистентность (иммунитет). Неспецифическая резистентность обеспечивается барьерными системами, защитными белками (интерфероны, пропердин,

комплемент, лизоцим, -лизины), фагоцитирующими клетками, интегральными со- судисто-тканевыми реакциями (воспаление), системными нейро-гуморальными механизмами (общий адаптационный синдром). Системной неспецифической защитной реакцией является лихорадка. Иммунитет как способ специфической защиты внутренней среды организма от веществ и агентов, несущих признаки чужеродной генетической информации, реализуется за счет гуморальных механизмов (выработки защитных антител) и при участии специализированных клеток (Т-лимфоцитов).

Реактивность и резистентность организма определяются множеством взаимодействующих местных и системных факторов и зависят от особенностей метаболизма, митотической активности клеток, стадии клеточного цикла, биоритмической организации системы, перемежающейся активности структур, нейро-гуморального контроля и т.п.

Третий элемент причинного взаимодействия - условия среды (внешней и внутренней), которые могут существенно модифицировать процесс взаимодействия этиологического фактора с организмом. Сюда относятся влияние климато-географических факторов (пример - "болезни жарких стран"), характер питания, сезонность, социальные факторы, стрессорные ситуации, температура, влажность, радиационный фон и др.

Участие каждого из элементов причинного взаимодействия является обязательным для возникновения следствия (заболевания), однако их соотносительная роль в развитии болезни может быть различной.

Абсолютизация любого из элементов причины лежит в основе ряда метафизических концепций в проблеме причинности в патологии. Так, попытка свести причину к воздействию одного фактора - суть монокаузализма, абсолютизация свойств макроорганизма ведет к конституционализму, наконец, взгляд на причину как на случайное сочетание равнозначных и равновероятных условий отражает представления сторонников кондиционализма.

В основе любого заболевания лежит повреждение каких-либо структур живого организма, приводящее к нарушению его нормального функционирования. В роли повреждающих (альтерирующих) агентов могут выступать разнообразные экзо- и эндогенные факторы. В ряде случаев клеточно-тканевые изменения, возникающие при альтерации, достаточно очевидны (воспаление, некроз, дистрофия), однако иногда изменения, возникающие в биосистеме, минимальны и затрагивают организацию макромолекул (изменение третичной или четвертичной структуры белка, конформационные изменения в биомембранах и т.п.), что значительно затрудняет обнаружение первичного дефекта. Для врача в данном случае важна принципиальная методологическая посылка: если в организме выявляется какое-то нарушение функции, то несомненно должна быть изменена и структура, ответственная за реализацию данной функции, то есть являющаяся ее материальным (морфологическим) субстратом (единство структуры и функции). С другой стороны, при наличии измененной структуры глубокий анализ позволит выявить и наличие функциональных сдвигов. Это положение легко может быть проиллюстрировано на достаточно простых (модельных) системах - структура фермента и его каталитическая активность, структура рецептора и его сродство к агонисту и т.п.

Значительно сложнее проиллюстрировать это положение при переходе на уровень целого организма, поскольку здесь включается масса дублирующих, резервных, компенсаторных механизмов, позволяющих полноценно осуществлять сложную функцию (например, сохранение кровяного давления, поддержание постоянства рН и др.) при повреждении какого-либо регуляторного звена. И тем не менее обнаружение измененной функции (симптом заболевания) является для врача ориентиром и сигналом для поиска структурной основы этой аномалии.

Термином "патогенез" обозначается механизм развития заболевания, т.е. динамичный комплекс изменений, происходящих в живой системе при воздействии на нее патогенного фактора. Патогенез заболевания -диалектически противоречивый процесс, включающий в себя две противоположные тенденции: с одной стороны, это механизмы полома, повреждения, отклонения от нормы, а с другой - механизмы защиты, адаптации, компенсации и репарации (саногенетические механизмы). Борьба этих двух тенденций составляет основу и определяет направление развития болезни. Если преобладают механизмы повреждения, то имеет место прогрессирование патологического процесса, если верх берут саногенетические механизмы, начинается процесс выздоровления.

Изучение патогенеза заболеваний является главной задачей патологической физиологии.

Цель занятия. Изучить влияние понижения атмосферного давления на основные жизненные функции теплокровного и холоднокровного организма. Показать роль причины и условий в возникновении болезни.

Работа 1. Видовые особенности реакции животных на гипобарическую гипоксию

Смонтировать установку, состоящую из насоса Камовского, вакуумной камеры и вакуумметра. В открытую вакуумную камеру поместить половозрелую крысу и лягушку. Сосчитать число дыхательных движений в 1 мин. Отразить в протоколе общее состояние животных, состояние кожных покровов и слизистых оболочек, наличие корнеального рефлекса и реакции на звуковой раздражитель. Закрыть вакуумную камеру, предварительно положив туда поглотитель углекислоты. Проверить герметичность системы. Постепенно откачивать воздух насосом, понижая давление в камере вначале до 600-550, а затем до 450-400 мм рт.ст. (эти величины примерно соответствуют высоте над уровнем моря 1500-2000 и 4000-4500 м). На каждой "высоте" подсчитать частоту дыхательных движений, проверить реакцию на звуковой раздражитель и отметить изменения в общем состоянии животных.

Продолжать понижение атмосферного давления до 180-170 мм рт.ст. (соответствует высоте 10000-11000 м), наблюдая за животными. Обычно на такой высоте у крысы наступает общее возбуждение и резкое учащение дыхания, затем дыхание становится редким, прерывистым и, наконец, периодическим. Животное постепенно слабеет, падает на бок, появляются клонические и тонические судороги, синюшность кожи и слизистых оболочек. Эти явления хорошо выражены у крысы и почти не имеют места у лягушки. В момент развития судорог у крысы открыть кран вакуумной камеры и медленно впустить туда воздух. Вынуть животных из камеры, проверить у них наличие корнеального рефлекса и реакции на звуковой раздражитель. В случае гибели крысы провести вскрытие животного, описать найденные при этом патологоанатомические изменения. Проанализировать результаты опыта и объяснить причину различной реакции животных на снижение барометрического давления.

Работа 2. Влияние гипобарической гипоксии на организм крысенка

Взять новорожденного крысенка. Сосчитать у него частоту дыхания, обратить внимание на окраску кожных покровов и характер движений. Обернуть его тонким слоем ваты, положить в небольшую открытую коробку и поместить в вакуумную камеру. Постепенно откачивать воздух (как в работе 1). После 3-5 - минутного пребывания крысенка на "высоте" 10000-11000 м над уровнем моря опыт прервать. Впустить воздух в камеру, вынуть из нее животное, сосчитать число дыхательных движений, обратить внимание на общее состояние, окраску кожных покровов и характер движений. Результаты записать в протоколе. Как правило, крысенок остается живым и относительно легко переносит снижение атмосферного давления.

Материалы для самоконтроля.

I. Вопросы по теме занятия.

1.Какова классификация этиологических факторов?

2.Какие факторы оказывают влияние на реактивность организма?

3.Виды реактивности организма.

4.Формы резистентности организма.

5.Что является источником саморазвития патологического процесса?

6.Какие Вы знаете метафизические концепции в этиологии?

II.Тесты по теме занятия.

1.Укажите определение понятия «здоровье» в формулировке экспертов ВОЗ:

1) состояние, характеризующееся отсутствием болезни или физических дефектов независимо от духовного состояния и социального благополучия; 2) состояние полного физического, духовного и социального благополучия, а не просто отсутствие болезни или физических дефектов.

2.Являются ли синонимами понятия «норма» и «здоровье»?

1) да,

2) нет.

3.Вносит ли вклад наследственный фактор в формирование резистентности организма?

1) да,

2) нет.

4.Одинаковый ли смысл вкладывается в понятия «этиологический фактор» и «причина болезни»?

1) да,

2) нет.

5.Какое определение понятия «этиология» является верным:

1)учение о причинах и условиях возникновения и развития заболеваний и патологических процессов

2)учение о совокупности условий, вызывающих развитие того или иного заболевания

3)учение о механизмах возникновения, развития и исхода заболеваний и патологических процессов.

6. Какие из приведенных утверждений являются правильными:

1)действие этиологического фактора всегда приводит к развитию болезни

2)действие этиологического фактора не всегда приводит к развитию болезни

3)условия, в которых действует этиологический фактор, могут способствовать или препятствовать развитию болезни

4)течение болезни не зависит от условий, в которых действует этиологический фактор?

7. Зависят ли специфические проявления болезни от этиологического фактора:

1)да,

2)нет.

8. Явилось ли основой для формирования монокаузализма открытие многих возбудителей инфекционных болезней во второй половине XIX века:

1)да,

2)нет?

9. Кондиционалисты рассматривают причину болезни как

1)случайное сочетание равнозначных и равновероятных условий,

2)воздействие на организм этиологического фактора,

3)взаимодействие организма с этиологическим фактором в конкретных условиях среды.

10.Что означает термин "патогенез":

1)Причину развития заболевания

2)Осложнение основного заболевания

3)Механизм развития заболевания?

11. В чем заключается диалектическая противоречивость патогенеза:

1)во взаимодействии факторов повреждения с саногенетическими механизмами

2)в нарушении гомеостаза

3)в нейтрализации этиологического фактора?

12. Правильно ли утверждение, что патологический процесс является основой любой болезни:?

1)да,

2)нет.

13. Согласны ли Вы с утверждением, что патологический процесс не всегда приводит к развитию болезни:

1)да,

2)нет.

14. Что такое патологическая реакция:

1)неадекватный ответ на действие физиологического стимула,

2) неадекватный ответ на действие нефизиологического стимула,

3)адекватный ответ на действие нефизиологического стимула,

4)адекватный ответ на действие физиологического стимула.

15. К патологическим состояниям относятся:

1)состояние после ампутации конечности,

2)воспалительный процесс в ткани легкого,

3)состояние после перерыва спинного мозга,

4)лихорадка.

16. Что такое реактивность организма:

1)способность организма воспринимать действие факторов внешней среды,

2)способность организма противостоять действию факторов внешней и внутренней среды,

3)способность организма определенным образом реагировать на воздействие факторов внешней и внутренней среды?

17. Факторами неспецифической резистентности организма являются:

1)иммуноглобулины М,

2)комплемент,

3)интерферон,

4)фагоцитарная функция клеток крови и тканевых макрофагов.

18. Является ли воспаление типовым патологическим процессом:

1)да,

2)нет.

Материалы для учебно-исследовательской работы.

Темы рефератов:

1.Критический анализ основных философских концепций в этиологии.

2.Классификация и особенности взаимодействия с биосистемой различных этиологических факторов.

3.Роль реактивности организма в патологии. 4.Резистентность организма, ее виды и значение в патологии. 5.Роль факторов среды в развитии заболевания. 6.Патогенез как диалектически противоречивый процесс.

Литература

1.Адо А.Д. Вопросы общей нозологии. - М., 1985.

2.Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 1.- СПб., 1999. 3.Крыжановский Г.Н. Учение о болезни - патофизиология в современной медицине //

Врач.- 1991.-N 6. - С. 24-27.

4.Малов Ю.С. Здоровье и болезнь с позиции клинициста // Клин. медицина.-1997. - N 1.-

С.16-21.

5.Марченко В.А., Петленко В.П., Сержантов В.Ф. Методологические основы клинической медицины. - Киев, Здоров'я, 1990.

6.Патофизиология. В 3 томах / Под ред. А.И. Воложина, Г.В. Порядина.- 2-е изд.- Т.1.- М.: Издательский центр «Академия», 2007.- 23-41.

7.Петленко В.П., Струков А.И., Хмельницкий O.K. Детерминизм и теория причинности в патологии. - М., Медицина, 1978.

8.Петленко В.П., Царегородцев Г.И. Философия медицины. - Киев, Здоров'я, 1979.

9.Петленко В.П. Основные методологические проблемы теории медицины. - Л., Медицина, 1982.

Занятие №2

Раздел. РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФАКТОРОВ В ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА

Тема: Хромосомные и молекулярные болезни

Все наследуемые признаки человека записаны с помощью генетического кода в макромолекулярной структуре ДНК. Двойная спираль ДНК, взаимодействуя со щелочными белками – гистонами, образует сложную надмолекулярную структуру – хромосому. Каждая хромосома содержит одну непрерывную молекулу ДНК, имеет определенный генный состав и может передавать только ей присущую наследственную информацию. Хромосомный набор (кариотип) человека включает 22 пары аутосом и 2 половые – ХХ или ХY хромосомы.

Несмотря на сложившуюся в процессе эволюции значительную стабильность генетического материала и наличие ДНК-репарирующих ферментов (энзимов, исправляющих ошибки репликации ДНК), под влиянием различных физических (ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи), химических (алкилирующие и другие соединения) и биологических (вирусы) факторов возможны изменения структуры ДНК – мутации. Учитывая наличие в геноме эукариот мигрирующих нуклеотидных последовательностей и транспозонов, под мутацией следует понимать изменение структуры ДНК, не запрограммированное в геноме и имеющее фенотипическое выражение.

Мутации в половых клетках фенотипически проявляются в виде наследственного предрасположения или наследственного заболевания. Наследственная предрасположенность – это генетически обусловленная повышенная подверженность какому-либо заболеванию, которая реализуется в определенных условиях среды. О наследственной болезни говорят в том случае, когда повреждение ДНК проявляется без дополнительного воздействия факторов среды. Все наследственные болезни человека подразделяются на две группы: молекулярные – имеющие в своей основе точечный дефект на нити ДНК, и хромосомные, для которых характерно более грубое повреждение генетического материала.

Молекулярные болезни – обширная группа заболеваний, природа которых связана с повреждением отдельных генов. Сейчас известно более 2,5 тысяч молекулярных болезней. Причиной данной патологии являются генные (точечные) мутации, т.е. изменения последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК. Характер патологии зависит от локализации повреждения ДНК. В генетическом аппарате эукариот имеются функционально различные участки: промотор – небольшая зона ДНК, узнающаяся РНКполимеразой и факторами инициации транскрипции, регуляторные участки – энхансеры (усилители) и сайленсеры (ослабители) транскрипции, зона терминации транскрипции, а также структурные гены, определяющие последовательность аминокислот в молекуле белка. Большинство структурных генов эукариот имеют мозаичную структуру: последовательности нуклеотидов, кодирующие аминокислоты (экзоны), чередуются с участками, не несущими информации (интроны). В ядре синтезируется про-мРНК – копия всего гена. Далее здесь же в ядре все несмысловые участки вырезаются, а концы кодирующих последовательностей соединяются. Этот процесс назван сплайсингом. Сплайсинг одной и той же про-мРНК может протекать по разному (альтернативный сплайсинг), т.е. под контролем одного гена в принципе могут синтезироваться несколько пептидов с различной аминокислотной последовательностью.

Реализуется сплайсинг с помощью специализированных ферментов, а также за счет аутокатализа, когда роль фермента выполняет сама про-мРНК (рибозим).

Мутации, затрагивающие область промотора или регуляторные участки, приводят к изменению количества синтезируемого белкового продукта, но структура самого белка остается неизменённой. Мутации структурного гена ведут к изменению первичной

структуры белка. Мутация области интрона может остаться без последствий, однако изменение сигнальной последовательности нуклеотидов на границе экзона и интрона может привести к нарушению процесса сплайсинга.

При мутации экзонов возможны следующие патологические изменения:

1)при мутации «со сдвигом рамки считывания» может синтезироваться белок с резко изменённой структурой и нарушенной функцией;

2)мутация может превращать бессмысленный (терминаторный) триплет в смысловой – синтезируется пептидная цепь большей длины, чем в норме;

3)мутация может превращать смысловой триплет в терминаторный – происходит синтез укороченной белковой цепи;

4)мутация может приводить к изменению смысла кодона, что вызовет замену отдельной аминокислоты в пептидной цепи.

Нарушение работы ферментов сплайсинга и рибозимов фенотипически может проявиться также как мутация структурного гена.

Важным этапом в реализации генетической программы является посттранскрипционная модификация мРНК. К одному концу мРНК присоединяется отрезок поли-А, состоящий из 50-200 адениловых нуклеотидов. Другой конец мРНК подвергается кэпированию, т.е. соединяется с химической группировкой, содержащей метилгуанозин. Нарушение этих процессов приводит к сокращению времени жизни мРНК, её быстрому разрушению нуклеазами и, следовательно, невозможности трансляции генетической информации.

Вышедшая из ядра мРНК соединяется с цитоплазматическими белками с образованием нуклеопротеидных частиц – информосом. При патологии информосом нарушается регулируемое поступление мРНК в белоксинтезирующую систему.

Таким образом, основу молекулярных болезней составляет нарушение синтеза различных белков организма. Патология может касаться структурных, транспортных, рецепторных, антигенных белков, но чаще всего страдают белки-ферменты и большинство молекулярных болезней носит характер энзимопатий. Если в результате мутации изменён активный центр фермента – нарушается его каталитическая активность

исродство к субстрату; если затронут аллостерический центр – нарушается регуляция активности фермента метаболитами и гормонами.

Для диагностики наиболее распространённых энзимопатий используются простые экспресс-методы, так называемые скрининг-тесты (скрининг – просеивание). Скринирование энзимопатий основано на определении активности аномального фермента, изучении количества конечных продуктов реакции и предшественников, а также на выявлении необычных продуктов обмена в биологических жидкостях.

При хромосомных болезнях и синдромах световая микроскопия позволяет выявить изменения хромосомного набора либо в виде анэуплоидии, т.е. изменения числа аутосом (болезнь Дауна, синдромы Эдвардса и Патау), или половых хромосом (синдромы Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера, трисомии-Х), либо в виде изменения структуры хромосом (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). Причиной анэуплоидии является нерасхождение хромосом в процессе митоза или мейоза. Отмечено повышение частоты нерасхождения с увеличением возраста матери.

В настоящее время описано более 100 различных хромосомных синдромов. Около 50% всех случаев спонтанных абортов связаны с аномалиями хромосом у плода. При этом хромосомные дефекты, унаследованные от предыдущих поколений, составляют лишь 1,3% среди спонтанных абортов и 5,9% среди мёртворождений. Следовательно, чаще всего хромосомные аберрации являются результатом первичного нарушения гаметогенеза в родительском организме или появляются в процессе развития зародыша.

Для диагностики хромосомных болезней проводят исследование хромосомного набора человека (кариотипа), а также определяют Х- и Y-половой хроматин, что позволяет обнаружить изменения числа половых хромосом. Важным экспресс-методом