RUKOVODSTVO_PO_PATOFIZIOLOGII

фибробластами и другими клетками, стимулированными в зоне воспаления. К ним относятся:

-факторы роста эпидермиса (стимулятор пролиферации и созревания эпителия, стимулятор ангиогенеза);

-трансформирующий фактор роста- (стимулятор ангиогенеза);

-трансформирующий фактор роста- (хемоаттрактант фибробластов,

стимулятор синтеза коллагена, фибронектина, ангиогенеза, ингибитор протеолиза);

-тромбоцитарный фактор роста (стимулятор миграции, пролиферации и синтеза белка в клетках-мишенях, обладает провоспалительным эффектом);

-фактор роста эндотелиоцитов;

-фактор роста фибробластов кислый и основной (стимуляторы пролиферации всех клеток сосудистой стенки);

-колониестимулирующие факторы (гранулоцитарный и макрофагальный стимуляторы дифференцировки, пролиферации и функциональной активности клеток гранулоцитарного и моноцитарного рядов) - цитокины (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7) , продуцируемые Т- и В-лимфоцитами, мононуклеарами, тучными клетками, фибробластами, эндотелиоцитами, обеспечивают хемотаксис, фиброгенез, ингибируют апоптоз, стимулируют процессы пролиферации в очаге воспаления. Ингибиторами роста для некоторых клеток служат те же цитокины, которые стимулируют

пролиферацию других – это ФНО, трансформирующий фактор роста и - интерферон (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 1999);

- фактор роста нервов (стимулятор пролиферации, роста, морфогенеза симпатических нейронов, эпителиальных клеток). Ростовые факторы, взаимодействуя с рецепторами на клеткахмишенях, могут непосредственно стимулировать синтез ДНК в клетках или подготавливать внутриклеточные рецепторы и ферменты к митотической деятельности.

2.Пептид гена, родственного кальцитонину, стимулирует пролифе-рацию эндотелиальных клеток, а субстанция Р индуцирует выработку ФНО в макрофагах.

3.Простагландины группы Е потенцируют регенерацию путем усиления кровоснабжения.

4.Кейлоны и антикейлоны, продуцируемые различными клетками, действуя по принципу обратной связи, могут активировать и угнетать митотические процессы в очаге воспаления (Бала Ю.М., Лифшиц В.М., Сидельникова В.И., 1988).

5.Полиамины (путресцин, спермидин, спермин), обнаруживаемые во всех клетках млекопитающих, жизненно необходимы для роста и деления клеток.

Они обеспечивают стабилизацию плазматических мембран и суперспиральной структуры ДНК, защиту ДНК от действия нуклеаз, стимуляцию транскрипции, метилирование РНК и связывание ее с рибосомами, активацию ДНК-лигаз, эндонуклеаз, протеинкиназ и многие другие клеточные процессы. Усиленный синтез полиаминов, способствующих пролиферативным процессам, отмечается в очаге альтерации (Березов Т.Т., Федорончук Т.В., 1997).

6.Циклические нуклеотиды: цАМФ ингибирует, а цГМФ активирует процессы пролиферации.

Влияние очага воспаления на организм

Локальные расстройства кровоснабжения и обменных процессов в зоне воспаления, как правило, сочетаются с комплексом метаболических и функциональных расстройств на уровне целостного организма.

Прежде всего необходимо отметить, что эмигрировавшие и возбужденные в зоне воспаления нейтрофилы, моноциты, тканевые макро-фаги обладают способностью интенсивно продуцировать эндогенные пирогены. В связи с этим становятся очевидными механизмы взаимосвязи двух типовых патологических процессов - воспаления и лихорадки, составляющих основу многих заболеваний инфекционной и неинфекционной

природы.

Развитие макрофагальной реакции в зоне воспаления влечет за собой образование высокоиммуногенных форм антигенов, стимуляцию Т- и В-лимфоцитов и соответственно выработку специфических гуморальных антител, повышение их уровня в крови, активацию киллерного эффекта и усиление продукции лимфокинов. Межклеточные взаимодействия между мононуклеарными фагоцитами и иммунокомпетентными клетками осуществляются через высвобождение цитокинов. Цитокины оказывают воздействие не только на интегрирование элементов системы иммунитета, но и на формирование системной реакции острой фазы. В основном реакцию острой фазы вызывают ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, интерфероны.

ИЛ-1 является индуктором системной реакции острой фазы. Он стимулирует выход полиморфонуклеаров из костного мозга и вызывает лейкоцитоз со сдвигом влево, усиливает дегрануляцию лейкоцитов, активирует их оксидазную активность.

Под влиянием ИЛ-1 активируется циклоксигеназа в миоцитах произвольных мышц, увеличивается образование в них простагландина Е1 и происходит распад протеинов мышц, поэтому при воспалении, сопровождающемся лихорадкой, наблюдаются снижение массы тела и гиподинамия. Воздействуя на нейроны головного мозга, ответственные за медленный сон, ИЛ-1 способствует развитию заторможенности и сонливости, которые нередко сопровождают воспалительные процессы и лихорадку.

Влияние ИЛ-1 на ЦНС повышает уровень секреции АКТГ и СТГ, что приводит к увеличению содержания глюкозы в плазме крови, свободных жирных кислот, аминокислот. В результате в крови растет концентрация энергопластических субстратов, доступных для утилизации в ходе защитных реакций организма.

Необходимо отметить, что увеличение продукции АКТГ тормозит освобождение ИЛ-1 клетками организма и таким образом происходит самоограничение воспалительной реакции и реакции острой фазы при воспалении. Кроме этого под влиянием гиперкортизолемии снижаются активность фосфолипазы А2 и синтез простагландина Е2, что приводит к ослаблению образования повреждающих факторов в зоне воспаления.

Одно из проявлений реакции острой фазы – синтез в печени белков острой фазы и повышение их концентрации в крови. К белкам острой фазы относятся С-реактивный белок, гаптоглобин, церуллоплазмин, плазминоген, трансферрин, α1-антитрипсин, антитромбин III, фракция С3 комплемента и др. Рост концентрации белков острой фазы служит маркером острого воспаления. Одновременно уменьшается синтез альбуминов гепатоцитами. Нарушение белоксинтезирующей функции печени проявляется в виде гипоальбуминемии, диспротеинемии и парапротеинемии.

При развитии воспалительного процесса повышается способность эритроцитов к агглютинации, снижается величина отрицательного заряда мембраны эритроцита за счет адсорбции на ее поверхности различных макромолекул, что и приводит к увеличению СОЭ.

Образование в зоне альтерации бактериальных экзоили эндотоксинов, продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, продуктов распада собственных тканей, биологически активных веществ при слабо выраженной защитной реакции макроорганизма, недостаточности барьеров, отделяющих очаг воспаления от здоровых тканей, может приводить к поступлению их в системный кровоток и способствовать развитию интоксикации.

Работа 1. Определение протеолитической активности гнойного экссудата.

Вработе используется гнойный экссудат, полученный из экспериментального абсцесса, вызванного у кролика с помощью скипидара. Гнойный экссудат отцентрифугировать. Надосадочную жидкость отсосать в пробирку и развести физиологическим раствором в отношении 1:5.

В6 пронумерованных пробирок налить по 1 мл 10% раствора казеина. В первые 5

пробирок добавить исследуемый центрифугат гноя в возрастающих количествах (от 0,1 до 0,5 мл), шестая пробирка является контрольной (гной в нее не добавлять). Физиологическим раствором выровнять объем жидкости во всех пробирках, то есть в первую пробирку добавить 0,4 мл, во вторую – 0,3 мл, в третью – 0,2 мл, в четвертую – 0,1 мл, а в контрольную пробирку 0,5 мл раствора. Содержимое пробирок встряхнуть и поместить в термостат при 37 0 С на 30 мин. После извлечения пробирок из термостата в каждую пробирку добавить по 0.1 мл 20% раствора сульфасалициловой кислоты. В тех пробирках, где не произошло расщепление белков, раствор мутнеет, появляется хлопьевидный осадок. Протеолитическую активность гноя определить по последней пробирке, в которой отмечается полное расщепление белков.

Работа 2. Определение амилолитической активности гнойного экссудата.

В 6 пробирок налить по 1мл 0,25% раствора крахмала, затем в первые пять пробирок добавить центрифугат гноя в возрастающих количествах (от 0,1 до 0,5 мл). В шестую пробирку добавить 0,5 мл физиологического раствора. Затем физиологическим раствором выровнять объем жидкости в первых 5 пробирках. После встряхивания все пробирки поместить в термостат при 37 0 С на 15 мин. По истечении времени пробирки достать из термостата и добавить в каждую из них по 1 капле раствора Люголя, взболтать содержимое. В пробирках, где произошло расщепление крахмала до декстранов, появляется желтое окрашивание, содержимое контрольной пробирки окрашивается в синий цвет.

Работа 3. Определение липолитической активности гнойного экссудата.

В 4 пробирки налить по 0,5 мл 1% взвеси жира, добавить центрифугат гноя в первую пробирку – 0,2 мл, во вторую – 0, 4 мл, в третью – 0,6 мл. четвертая пробирка является контрольной, в нее гнойный экссудат не добавлять. Пробы встряхнуть и поставить в термостат при 37 0 С на 20 мин. Затем в каждую пробирку добавить по 2 капли фенолфталеина и титровать 0,01 N раствором NaOH до бледно – розового окрашивания. По количеству щелочи, ушедшей на титрование, можно судить о степени накопления жирных кислот и, следовательно, о липолитической активности гноя.

Работа 4. Морфология гноя, стадии образования гнойных телец.

Приготовить из исследуемого гноя 3 мазка. На одном из них изучить морфологические изменения лейкоцитов. Для этого мазок просушить на воздухе, зафиксировать метиловым спиртом в течение 10 мин, покрасит краской Романовского – Гамза. Затем смыть краску дистиллированной водой и высушить на воздухе. Готовый мазок изучить под микроскопом с иммерсионной системой. Найти различные стадии превращения лейкоцитов.

Во втором мазке определить содержание гликогена в лейкоцитах. Для этого мазок гноя необходимо фиксировать в 96 % этиловом спирте 10 мин, красить раствором Люголя 20 мин, высушить на воздухе. Раствор Люголя окрашивает гликоген лейкоцитов в коричневый цвет. Изучить мазок под микроскопом. Найти лейкоциты, содержащие гликоген.

В третьем мазке определить содержание жира в гнойных тельцах. С этой целью мазок фиксировать 20 мин в 20% растворе формалина, красить насыщенным раствором Судана III в течение часа, ополоснуть мазок в 50% этиловом спирте, промыть водой и просушить. Жир окрашивается взятой краской в оранжевый цвет. Под микроскопом рассмотреть мазки и найти гнойные тельца, содержащие капли жира.

Материалы для самоконтроля. Вопросы по теме занятия.

1. Механизмы развития пролиферации в очаге воспаления.

2.Механизмы репаративной регенерации в зоне воспаления.

3.Способность различных тканей к пролиферации органоспецифических клеточных элементов.

4.Нарушения обмена веществ возникают в очаге воспаления. Характеристика «пожара обменов» при воспалении.

5.Изменения кислотно–основного состояния в очаге острого воспаления, причины этого изменения?

6.Системное действие очага воспаления на организм.

7.Характеристика понятия «ответ острой фазы» при воспалении. Проявления и значение «ответа острой фазы» для организма.

8.Гормональная регуляция воспалительного процесса. Противо- и провоспалительные гормоны и механизмы их действия на различные фазы воспалительного процесса.

9.Защитная роль очага воспаления.

10.Особенности воспаления в детском и старческом возрасте.

11.Назовите основные принципы лечения локального воспалительного процесса.

12.Назовите основные принципы лечения системной воспалительной реакции организма.

Тесты по теме занятия

1.Усиливаются ли процессы экссудации и эмиграции под влиянием глюкокортикоидов:

1) да;

2) нет.

2.Какие из перечисленных тканей обладают ограниченной способностью к регенерации:

1) сухожилия;

2)гемопоэтическая ткань;

3)печень;

4)периферические нервы;

5)костная ткань;

6)ткань миокарда.

3.Какие из перечисленных тканей обладают высокой способностью к регенерации:

1) печень;

2) костная ткань;

3)сухожилия;

4) лимфоидная ткань;

5) кожа;

6) эпителий слизистых оболочек.

4.Возможно ли развитие стойкой деполяризации клеточных мембран в центре очага воспаления:

1) да;

2) нет.

5.Какие форменные элементы преобладают в очаге хронического воспаления:

1)нейтрофилы;

2)моноциты;

3)лимфоциты;

4)тромбоциты.

6.К какой группе гормонов относятся минералокортикоиды:

1) противовоспалительных гормонов;

2) провоспалительных гормонов.

7.Ингибиторами пролиферативного процесса в зоне воспаления являются:

1)кейлоны;

2)спермин и спермидин;

3)гепарин;

4)цАМФ;

5)цГМФ.

8.Когда целесообразно использование глюкокортикоидных гормонов в качестве противовоспалительных средств:

1) при недостаточности фазы пролиферации и регенерации;

2) при развитии стойких альтеративно – экссудативных процессов;

3) при избыточной пролиферации в зоне воспаления.

9.Стимуляторами пролиферативного процесса в зоне воспаления являются:

1)соматомедины;

2)кейлоны;

3)цГМФ;

4)цАМФ.

10.При пункции плевральной полости у больного в извлеченной жидкости было

обнаружено следующее: содержание белка – 0,2 г/л; количество лейкоцитов – 1,5 * 109/л; удельный вес – 1,000; рН – 7,5. Что представляет собой извлеченная жидкость:

1) экссудат;

2) транссудат.

11.У больного после пункции коленного сустава была обнаружена жидкость

следующего состава: содержание белка – более 0,4 г/л; количество лейкоцитов – 5,5 * 109/л; удельный вес – 1,050; рН – 6,5. Что представляет собой извлеченная жидкость:

1) экссудат;

2) транссудат.

12.У больного с хронически текущим воспалительным процессом кожи и подкожной клетчатки выявлено образование избыточных грануляций. Использование каких гормональных препаратов целесообразно в данной ситуации при отсутствии эффекта от всех других способов лечения:

1) глюкокортикоидов;

2) минералокортикоидов.

13.В экссудате обнаружено высокое содержание эозинофилов. Для какого типа

воспаления характерен указанный клеточный состав:

1) инфекционного

2) асептического

3) иммуноаллергического.

14.Применяется ли антибактериальная терапия при локальном воспалительном очаге:

1) да;

2) нет.

15.Укажите препараты, применяющиеся для ограничения процессов свободнорадикального окисления:

1) антиоксиданты;

2) антиметаболиты

3) мембраностабилизаторы;

4) цитостатики.

16.Нестероидные противовоспалительные средства блокируют:

1)циклооксигеназу;

2)фосфолипазу;

3)липооксигеназу;

4)аденилатциклазу.

17. Являются ли глюкортикоиды противовоспалительными гормонами:

1)да;

2)нет.

18.Как глюкокортикоиды влияют на фазу пролиферации:

1)стимулируют;

2)угнетают.

19.Применяются ли глюкокортикоиды при гнойном воспалении:

1) да;

2) нет.

20.Укажите основные принципы лечения системной воспалительной реакции организма:

1)физиотерапия;

2)рациональная антибиотикотерпия;

3)кардиотропная и респираторная поддержка.

4)дезинтоксикационная терапия;

5)нутритивная поддержка.

21.Применяются ли антигистаминные препараты для лечения воспалительного процесса:

1) да;

2) нет.

22.Целесообразно ли применение иммуноглобулинов при тяжелом течении воспалительного процесса:

1) да;

2) нет.

23.Возможно ли применение гемодиафильтрации у больных с нарушением гемостаза:

1) да;

2) нет.

Ситуационные задачи. Задача № 1

В экссудате обнаружено высокое содержание эозинофилов.

Для какого типа воспаления (инфекционного, асептического, иммуноаллергического) характерен указанный клеточный состав?

Задача № 2

Больная К., 32 лет, предъявляет жалобы на боли ноющего характера в суставах, их деформацию, повышение температуры тела до 37,70 С. В анамнезе инфекционный полиартрит с 27 лет. Заболевание протекает с частыми обострениями.

При анализе крови выявлено: количество лейкоцитов - 12,6.109 /л, СОЭ - 24 мм/ч. Реакция на С-реактивный белок резко положительная.

Имеются ли у больной признаки, свидетельствующие об обострении воспалительного процесса?

Задача № 3

У больного с хронически текущим воспалительным процессом кожи и подкожной клетчатки выявлено образование избыточных грануляций.

Использование каких гормональных препаратов, глюкокортикоидов или минералокортикоидов целесообразно в данной ситуации при отсутствии эффекта от всех других способах лечения?

Задача № 4

Больная А., 27 лет, кормящая мать. Через три недели после родов появились боли в области левой молочной железы, кормление этой грудью стало болезненным. На третий день заболевания у больной появился озноб, температура тела повысилась до 390С, боль в пораженной железе усилилась.

При объективном обследовании в больной железе выявлено плотное болезненное образование с неясными границами. Отмечается покраснение кожи над образованием, повышение температуры кожи над пораженным участком, расширение подкожных венозных сосудов в области железы, увеличение регионарных лимфатических узлов.

При анализе крови выявлено: количество лейкоцитов 15,5. 10 9/л, повышено содержание молодых форм лейкоцитов (палочкоядерных, юных), СОЭ - 35 мм/ч.

Укажите общие и местные признаки воспаления.

Задача № 5

У больного с хроническим воспалительным процессом кожи и подкожной клетчатки обнаружены гранулемы. Использование каких гормональных препаратов, глюкокортикоидов или минералокортикоидов, целесообразно в данной ситуации при неэффективности других способов лечения?

Задача № 6

13-летняя девочка легко ударилась бедром об угол парты. Боль быстро прошла, остаток дня и ночь чувствовала себя хорошо. Утром повысилась температура тела до 37,5, вновь появилась боль в месте ушиба. Хирург районной больницы поставил диагноз «ушиб бедра», рекомендовал тепловые процедуры. Гипертермия объяснена сопутствующим острым респираторным заболеванием. В дальнейшем состояние ребенка быстро ухудшалось, появились кашель, одышка, тахикардия, лихорадка приняла гектический характер. Больная доставлена в областную детскую больницу с диагнозом: «Септикопиемическая форма острого гематогенного остеомиелита». Имеются ли признаки системной воспалительной реакции у больной? Обоснуйте тактику лечения данного пациента.

Задача №7

Двум кроликам, у которых предварительно путем ожога вызвали локальное воспаление на одной из задних конечностей, ввели одну и ту же дозу красителя, который всасывается в кровь. Причем одному из кроликов краситель ввели в область воспаления, другому – вне очага воспаления. В каком случае концентрация красителя в крови будет выше и почему?

Задача №8

При исследовании экссудата из раны больного обнаружены его высокая протеолитическая активность и относительная плотность, наличие в нем большого количества погибших полиморфноядерных лейкоцитов. Для какого экссудата характерны выявленные изменения? Каков основной источник ферментов для данного вида экссудата? С чем связано патогенное действие для данного вида экссудата?

Задача № 9

Двум кроликам, одному из которых предварительно в течение недели вводили большие дозы гидрокортизона, а другому альдостерона, нанесли одинаковое по размеру, характеру и локализации кожное ранение. У какого кролика воспалительная реакция на месте повреждения будет более выраженной? У какого кролика заживление раны наступит быстрее?

Задача №10

Больной К., 32 года, предъявляет жалобы на боли ноющего характера в суставах, их деформацию, повышение температуры тела до 37,70С. В анамнезе – инфекционный полиартрит с 27 лет. Заболевание протекает с частыми обострениями.

При анализе крови выявлено: количество лейкоцитов -12,6 х109 /л, СОЭ – 24 мм/ч. Реакция на С-реактивный белок резко положительная. Имеются ли у больного признаки, свидетельствующие об обострении воспалительного процесса?

Материалы для учебно-исследовательской работы студентов. Темы рефератов

1. Воспаление и иммунитет.

2.Нарушение обмена веществ в очаге воспаления, механизмы его развития и значение в прогрессировании воспалительного процесса.

3.Принципы патогенетической терапии воспалительного процесса.

4.Воспаление и репаративная регенерация, механизмы и возможности.

5.Механизмы заживления ран.

Литература

1.Алмазов В.А., Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Леонтьева Н.В. Клиническая патофизиология. - М., 1999. - 342с.

2.Берсудский С.О. Избранные лекции по патофизиологии: Учебное пособие.- Саратов, 2004. – 284с.

3.Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии: Руководство по общей патофизиологии.- Часть 1. -СПб., 1999.- 624с.

4.Патология. – В 2 томах /под ред. В.А.Черешнева и В.В.Давыдова. – М., 2009

5.Патофизиология. – в 2 томах /под ред. В.В.Новицкова, Е.Д.Гольдберга, О.И.Уразовой. –

М., 2009

6.Серов В.В., Пауков В.С. Воспаление: Руководство для врачей.- М..,1995.- 640с.

7.Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста: Руководство для врачей.- М.: Медицина, 1996.- 384с.

8.Чеснокова Н.П., Моррисон В.В., Брилль Г.Е. и др. Типовые патологические процессы

(2-е изд. доп.). – Саратов, 2005. – 389с.

9.Чеснокова Н.П., Невважай Т.А. Патогенез острого воспаления: Учебное пособие.-

Саратов, 2004. – 48с.

10.Чеснокова Н.П., Моррисон В.В., Брилль Г.Е. и др. Курс лекций по общей патологии: Учебное пособие.- Саратов, 2005. – 232с.

11.Чеснокова Н.П., Моррисон В.В., Брилль Г.Е. и др. Общая патология: Учебное пособие, М. Академия.-2005.- 480с.

12.Чеснокова Н.П., Моррисон В.В., Брилль Г.Е. и др. Инфекционный процесс.- М.: Издво «Академия естествознания»-2006.-484с.

Занятие № 9

Раздел. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ Тема: Лихорадка

Лихорадка – типовой патологический процесс, возникающий в ответ на действие пирогенов на теплорегулирующий центр, характеризующийся активной временной перестройкой центра терморегуляции и направленный на повышение температуры внутренней среды организма вне зависимости от температуры окружающей среды.

Развитие лихорадки обусловлено смещением установочной точки температурного гемостаза на более высокий уровень под влиянием пирогенных веществ. Экзогенные пирогены инфекционного происхождения представляют собой высокомолекулярные полисахаридные комплексы эндотоксинов, которые являются компонентом оболочек грамотрицательных микробов и выделяются при повреждении многих бактериальных клеток. Основным носителем пирогенной активности служит содержащийся в них липоид А. Высокоактивные экзопирогены практически не обладают токсическими, атигенными свойствами и видовой пирогенной специфичностью. При повторном воздействии на организм к ним формируется толерантность. Токсический эффект липополисахаридных пирогенов в организме проявляется под влиянием доз, в несколько тысяч раз превышающих минимальную пирогенную дозу. Полагают, что пирогенные и токсические свойства этих пирогенов обусловлены наличием различных химических группировок. К

экзогенным инфекционным пирогенам относятся также термолябильные белковые вещества, выделенные из экзотоксинов гемолитического стрептококка, дифтерийных бацилл, возбудителей дизентерии, туберкулеза и паратифов. Однако пирогенная активность их значительно ниже, чем липополисахаридных. Вирусы, риккетсии и спирохеты вызывают развитие лихорадки, несмотря на отсутствие в них экзопирогенов.

Эффект инфекционных пирогенов опосредуется через образующиеся в организме эндогенные пирогены, которые являются адекватными раздражителями гипоталамического центра терморегуляции. Эндогенные пирогены представляют гетерогенную группу биологически активных веществ, объединенных понятием цитокины: лейкоцитарный пироген (ЛП), лейкоцитактивирующий фактор интерлейкин – 1 (ИЛ-1), интерлейкин – 6 (ИЛ-6), интерлейкин – 8 (ИЛ-8), фактор некроза опухолей (ФНО), γ-интерферон, макрофагальный воспалительный белок – 1β, а также менее активные катионные белки и колониестимулирующие факторы (КСФ). Они образуются в очаге инфекционного, асептического или иммуноаллергического воспаления возбужденными гранулоцитами, моноцитами крови и лимфы, тканевыми макрофагами, естественными Т- лимфоцитами киллерами, В-лимфоцитами, микроглиальными и мезангиальными элементами в результате пино – и фагоцитоза экзопирогенов или поврежденных клеточных структур, иммунных комплексов и т.п. Эндопирогены могут образовываться в лейкоцитах при воздействии на них лимфокинов и «пирогенных» стероидных гормонов типа этиохоланолона и прогестерона. В отличие от экзогенных эндогенные пирогены не вызывают развитие толерантности при повторном воздействии на организм.

Для целостного понимания механизмов развития лихорадки необходимо иметь представление о структурно-функциональной организации терморегулирующего аппарата. Одна из основных функций системы теплорегуляции заключается в создании установочной точки температурного гемостаза. Установочная температура является результатом интегрирования сигналов, поступающих от холодовых и тепловых рецепторов кожи и внутренних органов к специфическим термочувствительными нейронами теплорегулирующего центра и прямого воздействия на них локальной температуры. Большинство их расположены в преоптической области переднего гипоталамуса. Тепло- и холодочувствительные нейроны, образующие отдел измерения (“термостат”), воспринимают через соответствующие рецепторы прямые гуморальные и рефлекторные температурные влияния. Медиаторами тепловых импульсов служат серотонин и норадреналин, а холодовых – ацетилхолин. Указанные термонейроны передают импульсацию о характере температурного воздействия интернейронам аппарата сравнения (“установочная точка”), обладающим спонтанной импульсной активностью, которые воспринимают информацию и формируют установочную точку температурного гомеостаза. Роль медиатора в нейронах “установочной точки” выполняет ацетилхолин. Генерируемый при этом вставочными нейронами аппарата сравнения сигнал рассогласования передается вегетативным симпатическим нейронам заднего гипоталамуса, являющегося центром химической терморегуляции (теплопродукции) и парасимпатическим нейронам переднего гипоталамуса, являющимся центром физической терморегуляции (теплоотдачи), а также соматическим нейронам, составляющим эффекторный отдел центра теплорегуляции. Медиаторами эфферентной импульсации являются норадреналин и ацетилхолин, регулирующие механизм теплоотдачи, теплопродукции и поддержания температуры в полном соответствии с “установочной точки” температурного гомеостаза. Возникающий в интернейронах “установочной точкой” сигнал сравнения необходим для осуществления обратной связи и стабилизации функции термочувствительных нейронов, обеспечивая постоянство уровня нормальной температуры и возврат к ней после снижения или повышения её.

В развитии лихорадки выделяют три стадии: 1-повышения температуры, 2- установления её на более высоком уровне и 3-снижения температуры до исходного значения.

Первая стадия лихорадки характеризуется ограничением теплоотдачи и последующим увеличением теплопродукции. Механизмы изменения терморегуляции в этот период могут быть представлены следующим образом. При воздействии эндопирогенов в переднем гипоталамусе образуется около двадцати различных “медиаторов лихорадки”. Среди них наибольшее значение в повышении установочной точки температурного гомеостаза отводится простагландинам Е (ПГЕ), которые вырабатываются под влиянием ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО. ПГЕ активируют аденилатциклазу и нгибируют фосфодиэстеразу, что приводит к аккумуляции ц3,5-АМФ в нейронах теплорегулирующего центра. В условиях накопления ц3,5-АМФ, ионов Na и снижения концентрации ионов кальция возрастает чувствительность холодовых термонейронов к холодовым и понижается чувствительность к тепловым прямым гуморальным и рефлекторным влияниям, повышается возбудимость и активность вставочных нейронов аппарата сравнения и установочная точка температурного гомеостаза. В результате гипоталамический центр воспринимает нормальную температуру крови, тканевой жидкости и поток афферентной импульсации от периферических термосенсеров как сигнал охлаждения. Поэтому включаются механизмы, направленные на ограничение теплоотдачи, увеличение теплопродукции и температуры внутренней среды организма. При изменении возбудимости нейронов “термостата” и “установочной точки” гипотамамического центра терморегуляции импульсация холодовых и тепловых нейронов легко воспринимается интернейронами аппарата сравнения и передается к нейронам эффекторного отдела.

Генерируемый нейронами “установочной точки” сигнал рассогласования вызывает торможение парасимпатических нейронов переднего гипоталамуса и одновременное возбуждение симпатических нейронов заднего гипоталамуса. Это приводит к повышению продукции катехоламинов, спазму периферических сосудов, к уменьшению кровоснабжения кожи и теплоотдачи путем конвекции, иррадиации и потоотделения.

Таким образом, увеличение температуры тела происходит прежде всего за счет ограничения тепловых потерь и накопления тепла в организме. При недостаточном накоплении тепловой энергии, обусловленной ограничением теплоотдачи и несоответствии её установочной точке температурного гомеостаза дальнейший прирост теплоты в организме осуществляется за счет включения сократительного термогенеза. Сократительный термогенез активируется в условиях ограниченного притока теплой крови к ряду внутренних органов и кожным покровам. При этом происходит их охлаждение, возбуждение холодовых рецепторов и поступление потока афферентной импульсации к нейронам ретикулярной формации мозгового ствола, таламуса, гипоталамуса и чувствительной области коры головного мозга. В результате возникает субъективное ощущение озноба и появление соответствующих поведенческих реакций, направленных на уменьшение теплоотдачи и увеличение теплопродукции и повышение температуры ядра тела. Вследствие дальнейшего торможения тепловых термонейронов и холинергических нейронов переднего гипоталамуса, а также активации холодовых термонейронов и адренергических нейронов заднего гипоталамуса усиливаются активирующие влияния ретикулярной формации мозгового ствола на нейроны красных ядер среднего мозга и ядра черепно-мозговых нервов, на спинальные γ-, α-, β- мотонейроны. Это приводит к еще большей стимуляции сократительного термогенеза путем рефлекторного повышения терморегуляторного мышечного тонуса и развитию мышечной дрожи. Сократительный термогенез, обусловленный в определенной степени активацией терморецепторных нейронов, расположенных в VI-VII шейных и I грудном сегментах спинного мозга, является основным источником тепла и увеличения температуры тела до уровня новой установочной точки температурного гомеостаза.

Дополнительный прирост тепловой энергии возникает за счет несократительного термогенеза, который обусловлен активацией механизмов химической терморегуляции. Под влиянием высоких концентраций катехоламинов – норадреналина, адреналина и